循证医学证据抗乳癌化疗演变PPT文档.ppt

乳腺癌多学科中的化疗病理手术化疗靶向药物治疗影像检查内分泌乳腺癌综合治疗化疗蒽环在BC治疗中依旧是热点•Pubmed记录表柔比星Ø文献2037篇Ø582Trail，ØOngoing 140Trail，ØOngoing新辅助+辅助127Trail•Pubmed记录阿霉素Ø7554篇文献Ø784Trail，ØOngoing 152Trail，ØOngoing新辅助+辅助98TrailEBC化疗方案演变A-CE/A-T-CEC/ACDD AC-TAC-THCMFFE(A)C/CE(A)FE-CMFAC-TEC-TT-ECFAC-TTACE/AT-CMFE/A-T-CMFTCATTCH蒽环1970s1980s1990s2000s2010sFEC-TFE/AC-THØ30年来， ——蒽环最优方案的探索不断延续前蒽环时代蒽环独步时代蒽环合作时代蒽环个体化时代～～晚期乳腺癌中E vs A 等剂量等疗效Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9. 试验 N 治疗 RR% FAC VS.FEC French(1988)13 113 FAC-50 52 117 FAC-50 50 Italian(1988)14 221 FAC-50 56 222 FAC-50 54 Lopez(1989)15 46 FAC-50 46 48 FAC-50 44多柔比星和表柔比星剂量相同 Heidemann(1990)62 51 AC-40 42 66 EC-40 42 Lawton(1993)63 28 A-70 36 28 E-70 32 Gasparini(1991)64 21 A-20 38 22 E-20 36 Castiglione(1990)65 >>50 A-20 29 >>50 E-20 20 组仅表柔比星提升剂量提升疗效晚期乳腺癌中E的剂量提升乳腺癌辅助治疗中经典的FASG05FE100C￿￿>￿￿FE50CKhasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.试验试验N治疗治疗RR%组Focan (1993)1171FEC-5041a70FEC 10069Habeshaw(1991) 12104E-5023b105E-10041Bastholdt(1996) 1675E-4020b66E-6019.764E-9037.558E-13536.2￿a￿P＜0.001￿b￿P＜0.01FEC 50无病生存率（%）随机化后时间（月）FEC 100P=0.0366.3%54.8%50.7%Log-rank p=0.08Wlicoxon p=0.036表柔比星比阿霉素安全性更好Von Hoff et al. Ann Intern Med. 1979;91:710-717.Praga et al. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991:132-142.Launchbury et al. Cancer Treat Rev. 1993;19:197-228.表柔比星阿霉素等剂量-疗效比值11血液毒性11.2非血液毒性11.5心脏安全性11.8累积剂量：E：900-1000mg/m2A：400-450mg/m2表柔比星 vs. 阿霉素Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.1、疗效-好2、安全性-好表柔比星阿霉素等剂量-疗效比值11血液毒性11.2非血液毒性11.5心脏安全性11.8可提升剂量-提升疗效900-1000mg/m2450-550mg/m2ICCGFrench Adjuvant Study Group Trials 01~09FNCLCC-PACS01~06——所有数据被收录EBCTCG统计ICCG：研究方案（The International Collaborative）开启表柔比星开启表柔比星在在EBCEBC的研究的研究Ø研究时间：1984年-1992年Ø研究样本：n=759Ø入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌Ø研究方案：CMF1*6 4w (n=180)CMF2*6 4w (n=199)FEC1*3 3w (n=180)FEC2*6 4w (n=200)CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 CTX 600mg/m2 iv d1/8MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 CMF1*6 VS FEC1*8 CMF2*6 VS FEC2*6在EBC辅助治疗中，首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索～ICCG：研究结果RFSOSØFEC1组与CMF1组疗效相似Ø5年存活率：CMFI≈FECI(77.7% vs 71.5%, p=0.96ØFEC2＞CMF2，无复发生存期P=0.03Ø5年OS:86.6% vs 73.8%， P=0.02无病比例（%）生存比例（%）随机化后时间（年）随机化后时间（年）发表文献:-1996,JCO,《Adjuvant Cyclophosphamide,Methotrexate, and Fluorouracil,Epirubicn, and CydophosphamideChemotherapy in Premenopausal Women With Axillary Node-Positive Operable Breast Cancer: Results of a Randomized Trial》CMF2(87/199)FEC2（53/200）FEC2（24/200）CMF2（39/199）Log-rank test=4.55 df=1 p=0.03Log-rank test=5.66 df=1 p=0.02FASG系列研究(01~09)研究年代研究名称入组对象研究主要结论1986-1990FASG01LN+6FE50C>3FE50C/FE75C1988-FASG02&O7LN1-3/ER+/PR+FE50C+TAM>TAM-alone1990-1998FASG03LN-/ER-/PR-6FE50C>非系统性治疗1990-1993FASG05LN>3/LN1-3&SBR>26FE100C>6FE50C1990-1998FASG06ER+/PR+6FE50C=TAM1993-1996FASG08LN+，40%以上70岁以上患者6E90（30mg×3）+TAM>TAM老年患者显著获益1993-1998FASG09LN+6E（50×2）+诺维本 = 6FE100CFASG01：研究方案（French Adjuvant Study Group）Ø研究时间：1986年-1990年，随访10年（131个月）Ø研究样本：n=621Ø入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌Ø研究方案：Arm l : FE50C*6 [3w] (n=212)Arm lll : FE75C*3 [3w] (n=200)Arm lll : FE50C*3 [3w] (n=209)5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 75mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 6FE50C VS 3FE50C VS 3FE75CFASG01：研究结果奠定早期乳腺癌初始治疗，6个周期的FEC的地位DFSOS6F50EC*=53.4%3F50EC*=42.5%3F75EC=43.6%COX分析显示：* HR=0.67,P=0.0046F50EC*=64.3%3F50EC*=56.6%3F75EC=59.7%COX分析显示：* HR=0.73,P=0.005Ø无论DFS\OS 6FE50C > 3FE50C ; 6FE50C > 3FE75C 文献发表-2003， JCO，《Randomized Trial Comparing Six Versus Three Cydes of Epirubicin- Baesd Adjuvant Chemotherapy in Premenopausal， Node-Positive Breast Cancer Patients：10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 01 Trial》-1999，ASCO annual meeting，《Better Outcome of Premenopausal Nnode-Positive（N+） Breast Cancer Patients (pts) Treated with 6 Cydes Vs 3 Cydes of Adjuvant Chemotherapy:Eight Year Follow-Up Results of FASG 01 》无病生存率（%）总体生存率（%）随机化后时间（月）随机化后时间（月）6FE50C3FE75C3FE50C6FE50C3FE75C3FE50CFASG05：研究方案（French Adjuvant Study Group 05）Ø研究时间：1990年-1993年Ø研究样本：n=565Ø入组人群：腋下淋巴结阳性（LN+>3，LN+ 1-3且SBR分级>2）早期乳腺癌Ø研究方案：FEC50*6 3w (n=289)FEC100*6 3w (n=276)5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 6FE50C VS 6FEC100 FASG05：研究结果在早期乳腺癌患者辅助化疗中再次证实：——表柔比星的量效关系，并奠定6周期100mg/m2/cyc成为表柔比星的标准剂量6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者复发风险24%6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者远期死亡风险33%-2001,￿JCO,《Benefit￿of￿a￿High-Dose￿Epirubicin￿Regimen￿in￿Adjuvant￿Chemotherapy￿for￿Node-Positive￿Brest￿Cancer￿Patients￿With￿Poor￿Prognostic￿Factors:￿5-year￿Follow-Up￿Results￿Of￿French￿Adjuvant￿Study￿Group￿05￿Randomized￿Trial》-2005,JCO,《Epirubicin￿Increases￿Long-Term￿Survival￿in￿Adjuvant￿Chemotherapy￿of￿Patients￿With￿Poor-Prognosis,￿Node-Positive,￿Early￿Breast￿Cancer:10-Year￿￿Follow-Up￿Results￿of￿French￿Adjuvant￿Study￿Group￿05￿Randomized￿Trial 》-2005,Annals￿of￿Oncology,￿《Cost-effectiveness￿analysis￿of￿breast￿cancer￿adjuvant￿treatment:FEC￿50￿VERSUS￿fec￿100(FASG05￿study)》-2006，Annals￿of￿Oncology，《Long-term￿cardiac￿toxicity￿after￿adjuvant￿epirubicin-based￿chemetherapy￿In￿early￿breast￿cancar:French￿￿￿Adjuvant￿Study￿Group￿Results￿》P=0.00777.4%65.3%50%Log-rank￿p=0.08Wlicoxon￿p=0.036FEC100FEC50FEC100FEC50随机化后时间（月）随机化后时间（月）无病生存率（%）总生存率（%）FASG08：研究方案（French Adjuvant Study Group 08）Ø研究时间：1993年-1996年Ø研究样本：n=565Ø入组人群：LN+，65-85岁（中位69岁，40% 70岁以上）早期乳腺癌患者Ø研究方案：E90*6+TAM E： 30mg/m2 iv d1/d8/d15×6TAM：30mg/d po 3年TAM TAM：30mg/d po 3年6E90 + TAM VS TAMFASG08：研究结果FASG08研究证实：——老年患者从90mg/m2/cyc表柔比星辅助化疗中显著获益6E90+TAM*=72.6%TAM=69.3%P=0.005(multivariate)EPI-TAMTAM随机后事件（月）Number of patients at riskTAM155117936016EPI-TAM1631441076023FASG系列研究奠定：l表柔比星是早期乳腺癌全年龄段患者辅助治疗的核心用药l确立表柔比星在早期乳腺癌辅助治疗90-100mg/m2/cyc的标准剂量l荟萃分析显示：表柔比星具有良好的心脏安全性FNCLCC-PACS系列研究研究年代研究名称入组对象研究主要结论1997-2000PACS01LN+3FEC-3T >6 FEC2000-2003PACS03ER+/PR+EC-T vs 单纯内分泌（结果未公布）2001-2004PACS04LN+6FEC=6ET2002-2006PACS05LN-6FEC vs 4FEC+RT（结果未公布）2004-2005PACS06LN+/高危ddFEC-ddT=ddFEC-T密集多西他赛增加毒性 FNCLCC-PACS01研究Ø研究时间：1997年-2000年Ø研究样本：n=1999Ø入组人群：LN+早期乳腺癌患者Ø研究方案：下降18%复发风险Arm l : FEC*6 [3w] (n=996)Arm ll : FEC*3-T*3 [3w] (n=1003)5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1TAX 100mg/m2 iv d1 -2006， JDC, 《Sequential Adjuvant Epirubicin-Based and Docetaxel Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer Patients: The FNCLCC PACS 01 Trial》-2009,JCD,《Ki67 Expression and Docetaxel Efficacy in Patients with Estrogen Receptor- Positive Breast Cancer 》l研究结果：Ø中位随访60月l主要研究终点：5年DFSØFEC-T＞FEC（78.4% vs. 73.2%,p=0.012）Ø多变量分析预后因素调整后显示FEC→T组 的复发相对危险性降低18%FEC-DFEC无疾病生存率（ % ）生存时间（年）FNCLCC-PACS04：研究方案Ø研究时间：2001年-2月-2004年8月Ø研究样本：n=3010Ø入组人群：LN+早期乳腺癌患者Ø研究方案：Arm l : FEC*6 [3w] (n=1515)Arm ll : ED*6 [3w] (n=1496)5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 EPI 75mg/m2 iv d1TAX 75mg/m2 iv d1 FNCLCC-PACS04：研究结果E75T=FE100C，表柔比星是早期乳腺癌辅助化疗-疗效的核心l主要终点：5年DFSØFEC≈ ED(79.7% vs. 81.7,p=0.18）6FE75D 81.8%6FE100D 79.6%First Events=576FEC304(20.0%)ED272(18.2%)HR(Cox model)=0.89(0.75-1.05),p=0.175l主要终点：5年DFSØFEC≈ ED(90.3% vs. 90.1%,p=0.54）6FE75D 90.1%6FE100D 90.3%First Events=287FEC140(9.2%)ED147(9.8%)HR(Cox model)=1.06(0.75-1.06),p=0.588时间（月）时间（月）文献发表2009，JCO《Tratuzumab for patients with Axillary-Node-Positive breast cancer :Results of the PNCLCC-PACS 04 Trial不良事件l3/4级严重不良事件PACS系列研究验证：Ø表柔比星是早期乳腺癌患者辅助治疗的核心用药Ø确立表柔比星联合或序贯紫杉在早期乳腺癌辅助治疗的优势GEICAM9906：研究方案Arm l : FEC*6 [3w] (n=632)Arm ll : FEC*4-P*8 [FEC3w,P1w](n=614)5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 90mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 90mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1PTX 100mg/m2 iv d1 l研究名称ØGEICAM 9906研究Ø比较6周期FEC对照4周期FEC序贯8周期紫衫醇周方案辅助治疗淋巴结阳性可手术乳腺 癌的多中心lll期临床试验l研究时间和人群Ø1999-2002年期间Øn=1246例，腋淋巴结阳性乳腺癌l研究方案ØFEC*6 vs. FEC*6-P*8GEICAM9906：研究结果-2008, JNC, 《Randomized Phase 3 Trial of Fluorouracil, Epirubicin, andCyclophosphamide Alone Or Followed by Paclitaxel for Early Breast Cancer》-2010, breast cacer res treat, 《Mocelular predictors of efficacy of adjuvant weekly Paditaxel in early breast cancer》-2011,SABCS, poster,《PAM50 Proliferation Index Predicts Response to Weekly Adjuvant Paditaxel in Node-Postive Operable Breast Cancer》l主要终点：5年DFSØFEC-p＞ FEC(78.5% vs. 72.1,p=0.006）月次要研究终点：5年DRFSØFEC-p＞ FEC(83.8% vs. 73.1,p=0.006）FEC-PFECFEC-PFECⅠⅠⅠⅠⅠⅠⅠP=0.006P=0.006无疾病生存率（ % ）无远处复发生存率（ % ）不良事件l3/4级严重不良事件2级LVEF下降lFEC组7.2%，FEC-P组7.8%TACTl研究名称ØTACT研究 Ø标准的蒽环为基础的化疗FEC或E-CMF序贯多西他赛辅助治疗早期乳腺癌患者的随机试验l研究时间和人群Ø2001-2009年期间Øn=4126例，腋淋巴结阳性或高危的腋淋巴结阴性患者l研究方案ØFEC*8或E*4-CMF*4 vs.FEC*4-T*4Arm l : FEC*8 [3w] (n=632)Arm ll : E*4-CMF*4 [E3w,CMF4w](n=614)5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 60mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 90mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1PTX 100mg/m2 iv d1 对照组（n=2089）Arm lll : FEC*4 –T*4 [3w] (n=2073)5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 60mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1TAX 100mg/m2 iv d1 试验组（n=2073）TACT：研究结果l主要研究终点：5年DFSØFEC-T ≈对照组（75.6% vs 74.3%，p=0.44）Ø增加紫杉未能提高DFS,在总周期数相同的前提下，蒽环方案（FEC/E-CMF)的DFS与 FEC-T无显著差异Ø对照方案、淋巴结状态、受体状态、分级、年龄等所有亚组分析均显示，增加紫杉 方案没有改善DFSl次要研究终点：5年OSØFEC-T ≈对照组（82.5% vs 83.0%，p=0.91） FEC-DControl75.6%74.3%HR0.95（95%CI（0.85-1.08）Stratified log-rank test p=0.44年无疾病生存比例（ % ）FEC-DControl82.5%83.0%HR0.99（95%CI（0.86-1.14）Stratified log-rank test p=0.91总生存比例（ % ）年各中心对照组FEC(n=2523）E-CMF(n=1639)临床特征淋巴结状况淋巴结阴性（835例）1-3个阳性淋巴结（1839例）≥4个淋巴结（1488例）年龄(岁）＜40（719例）40-49（1566例）50-59（1486例）≥60（391例）肿瘤分级1级（229例）2级（1536例）3级（2382例）肿瘤大小＜2cm（1435例）2-5cm（2330例）＞5cm（392例）生物标记物ER状态阳性（2876例）阴性（1286例）HER2状态阳性（847例）阴性（272例）未知（591例）总计0.99（0.84-1.15）E.91（0.75-1.10）0.88（（0.61-1.25）0.97（0.79-1.20）0.96（0.82-1.14）0.97（0.75-1.26）0.85（0.69-1.04）1.11（0.89-1.38）0.90（0.63-1.29）1.84（0.84-4.05）0.93（0.74-1.16）0.94（0.81-1.09）0.87（0.68-1.11）0.97（0.84-1.14）0.91（0.66-1.26）1.02（0.87-1.19）0.87（0.72-1.05）0.87（0.69-1.09）1.02（0.87-1.19）0.87（0.61-1.22）0.95（0.85-1.08）0.61.01.5HR(95CI）HR(95CI）FEC-D较优对照组较优NCIC Clinical Trial GroupBelgianItalyGermanyUKCEFCMF*6 4w (n=359)CEF*6 4w (n=351)CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 CTX 100mg/m2 po d1-14EPI 75mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 CMF*6 VS CEF*6 l研究名称ØNCIC CTG MA 5 (National Cancer Inslitute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5)l研究时间和人群Ø1989-1993年期间 n=710例，绝经前和围绝经期，腋淋巴结阳性乳腺癌l研究方案MA5：研究方案MA5：研究结果CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案Ø主要研究终点：RFSØ次要研究终点：OSCEFCMF63%53%52%45%P=0.009P=0.005时间（年）无复发生存率（ % ）CEFCMF77%70%62%58%P=0.03P=0.047时间（年）无复发生存率（ % ）文献发表-1998，JCO,《Randomized Trial of Intensive Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil Chemotherapy Compared With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer 》-2005，JCO,《Randomized Trial Comparing Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer :Update of National Cancer insitute of Canada Clinic Trials Group Trials MA5》-2005,JCO,《Incidence and Progonstic Impact of Amenorrhea During Adjuvant Therapy in High-Risk Premenopausal Breast Cancer:Analysis of a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials GAROUP Study-NCIC CTG MA5》-2006,NEJM,《HER2 and Responsiveness of Breast Cancer to Adjuvant Chernotherapy》-2011, Breast Cancer Res Treat,《Topoisornerase ll alpha protein and responsiveness of breast cancerto adjuvant chemotherapy with CEF compared to CMF in the NCIC CTG randomized MA.5 adjuvanttrial》-2012,CCR,《Responsiveness of Intrinsic Subtypes to Adjuvant Anthracycline Substitution in the NCIC.CTG MA.5 Randomized Trial》Arm l : CEF*6 [4w] (n=701)Arm ll:AC*4-T*4 [3w] (n=702)Arm lll : EC*6-T*4 [3w] (n=209)CTX 75mg/m2 po d1-14 EPI 60mg/m2 iv d1/85-Fu 500mg/m2 iv d1/8 ADR 60mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 PTX 175mg/m2 iv d1 EPI 120mg/m2 iv d1 CTX 830mg/m2 iv d1PTX 175mg/m2 iv d1CEF*6 VS AC*4-T*4 VS EC*6-T*4l研究名称ØMA-21序贯EC-T对照AC-T和CEF方案辅助治疗腋淋巴结阳性或高危腋淋巴结阴性可手术早期绝经钱和绝经后乳腺的lll期临床试验l研究时间和人群Ø2000-2007年期间 n=2104例，腋淋巴结阳性过高危的腋淋巴结阴性l研究方案MA21：研究方案MA21：研究结果证实：CEF￿=￿EC-T￿>￿AC-T再次应证了CEF方案的优势中位随访30.4月l主要研究终点：3年RFSØEC-T>AC-T(89.5 vs. 85%,p=0.0006)ØCEF>AC-T(90.1% vs. 85%,p=0.005)ØEC-T ≈CEF(89.5% vs.90.1,p=0.46)CEFEC-TAC-T时间（年）文献发表-2010，JCO,《Cyclophospharnide,Epirubicin,and Fluorouracil Versus Dense Epirubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel in Node-Positive or High-Risk Node-Negative Breast Cancer 》Belgian Multicentre Study III ——EC～ ItalyGermanyBelgian Multicentre Study III研究方案l研究名称Ø 比利时III期 （Belglan Multicentre Study）l研究时间和人群Ø 1988-1996年期间 Ø n=777例，腋淋巴结阳性l研究方案 E60C*8 3w (n=267)CMF*6 4w (n=255)E100C*8 3w (n=255)EPI 60mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 830mg/m2 iv d1 CMF*6 VS. EC*8 VS. HTC*8Belgian Multicentre Study III研究结果l15年随访结果Ø提高剂量能够提高EC方案的EFS，ØE100C>E60C奠定E100C的地位E100CE60C50%39%无事件生存时间（年）文献发表-2001，JCO,《Phase lll Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosarmide With Cyclophosarmide,Methotrexate,and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer》-2003, Annals of Oncology,《Seconed malignancies followed adjuvant chemotherapy:6-year results from a Beigian randomized study conparing cyclophospharnide,methotrexate and 5-fluorourcil(CMF)with an anthracycline-based regimen in adjuvant treatmen of node-posotive breast cancer patients 》-2009，JCO.《Long-terrn B enefit of High-Does Epirubicin in Adjuvant Chernotherpy for Node-Positive Breast Cancer:15-Year Efficency Results of the Beigian Multicentre Study》德国ADEBAR研究l研究时间和人群Ø2001-2009年期间ØN=1502例，＞3个阳性腋淋巴结l研究方案Arm l : CEF*6 4wArm ll : EC*4-T*4CTX 75mg/m2 po d1-14 EPI 60mg/m2 iv d1/85-Fu 500mg/m2 iv d1/8 EPI 90mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1TAX 100mg/m2 iv d1 德国ADEBAR研究•EC-T=CEF•EC-T安全性更佳研究结果中位随访60月主要研究终点：DFSEC-T ≈CEF无显著差异（HR=0.88，P=0.22)CEFEC-TP=0.29患者比例（ % ）观察时间（月）文献发表-2009，SABCS,Poster，《Sequenfial Treatmen with Epirubicin/Cyclophospharnide, Followed by Docefaxel is Equieffective, but Less Toxic than FEC120 in THE Adjuvant Tretment Breast Cancer Pantients with Extensive Lymph Node Involcement the German ADERAR Phase lll Study 》事件 EC90-T CEF120 P值因毒性中断治疗（%） 3.7 8.0 0.0009使用抗生素（%） 10.4 19.7 <0.0001G-CSF支持（%） 39.2 61.4 <0.0001使用促红素 （%） 8.7 20.0 <0.0001乳腺癌复发事件 193 166 p=0.3819死亡事件 131 134 p=0.9691l研究结论ØADEBAR研究比较E90C-T与CE120辅助治疗>3个 阳性腋淋巴结的乳腺癌Ø疗效：EC-T与CEF组的DFS无显著差异Ø不良事件：CEF组的血液学毒性较EC-T严重德国 WSG-AM02ØEC x4-T x4 > FEC x6 或CMFØ90/60/100 vs 500/100/500Ø病例数：1008 vs 828/175Ø结论是EC x4-T x4 > FEC x6 CEF\EC演变研究小结lM21、ADEBAR等研究证实：Ø疗效：6CE120F=4E90C-4D＞ 4AC-4TØE90C-T更安全、可耐受ØEC-T有效与靶向药物联合l表柔比星是乳腺癌化疗的核心药物E-CMF演变NEAT：研究方案l研究名称ØNEAT (The National Epirubicin Adjuvant Tria) /BR960l研究时间和人群Ø1996-2001年间Øn=2401例，浸润性乳腺癌根治术后l研究方案Arm l: E*4-CMF*4[E3w,CMF4w] (n=1011)Arm l: E*4-CMF*4 3w (n=183)Arm Il: CMF*6 4w (n=1016)Arm Il: CMF*8 3w (n=191)EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 750mg/m2 iv d1 MTX 50mg/m2 iv d15-Fu 600mg/m2 iv d1 CTX 750mg/m2 iv d1MTX 50mg/m2 iv d1 5-Fu 600mg/m2 iv d1 CTX 100mg/m2 po d1-14 MTX 40mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8 NEAT(n=2027);Ex4-CMFx4 VS. CMFx6 BR9601(n=374):Ex4-CMFx8NEAT：研究结果主要终点是无复发生存期和总生存期（中位随访48个月）2年无复发生存期： 2年总生存期：E-CMF>CMF(91% vs 85%） E-CMF>CMF(95% vs 92%)5年无复发生存期： 5年无复发生存期：E-CMF>CMF(76%>69%,p<0.001) E-CMF>CMF(82%>75%, p<0.001)RFS （ % ）E-CMFCMFHR=0.69(95%CI,0.58-.82)P<0.001手术后时间（年）OS （ % ）E-CMFCMF手术后时间（年）9185766995928275HR=0.67(95%CI,0.55-.82)P<0.001两个实验结果均表明E-CMF组在无复发存活率和总存活率方面都显著高于单纯CMF组TAXIT216：研究结果l研究名称ØTAXIT 216 研究l研究时间和人群Ø1998-2002年期间Øn=998例，腋淋巴结阳性乳腺癌l研究方案E*4-CMF*4 VS E*4-T*4-CMF*4Arm l: E*4-CMF*4 [E3w,CMF4w] (n=486)Arml l: E*4-T*4-CMF*4 [E3w,T3w,CMF4w] (n=486)EPI 120mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 /8MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8 EPI 120mg/m2 iv d1 TAX 100mg/m2 iv d1CTX 600mg/m2 iv d1/8MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d18 TAXIT216：研究结果主要研究终点：5年DFSE-CMF≈E-T-CMF(74% vs 68%, p=0.13)次要研究终点：5年RFS （DFS事件除外对侧 5年OS乳腺癌和非乳腺癌第二原发肿瘤） E-CMF

荟萃中表阿霉素为核心的方案研究有8个，占整体患者数近80%研究对照组方案￿患者数Buzdar JCO 2004 Txl[+H] → FEC[+H] Anthra-TAX - SINGLE 23Gianni LO 2010 A-Txl → CMF[+H] Anthra-TAX - SINGLE 117Alba SABCS 2011 EC → TXT[+H]Anthra-TAX - SINGLE50EC → TXT[+L] Anthra-TAX - SINGLE 52Holmes ASCO 2011 FEC[+H] → Txl[+H]Anthra-TAX - SINGLE33FEC[+H] → Txl[+L]Anthra-TAX – SINGLE34FEC[+H] → Txl[+HL] Anthra-TAX – DUAL 33Schneeweiss SABCS 2011 FEC[+HP] → TXT[+HP]Anthra-TAX – DUAL73FEC → TXT [+HP] Anthra-TAX – DUAL 75Untch LO 2012 EC → TXT[+H]Anthra-TAX - SINGLE309EC → TXT[+L] Anthra-TAX - SINGLE 311Gianni LO 2012 TXT [+H]TAX – SINGLE107TXT [+P]TAX – SINGLE107TXT [+HP]TAX – DUAL96HP DUAL 107Baselga LO 2012 Txl[+H]TAX – SINGLE149Txl[+L]TAX – SINGLE154Txl[+HL] TAX – DUAL 152Guarneri JCO 2012 Txl[+H] → FEC[+H]Anthra-TAX - SINGLE36Txl[+L] → FEC[+L]Anthra-TAX – SINGLE39Txl[+HL] → FEC[+HL] Anthra-TAX – DUAL 46Robidoux ASCO 2012 AC → Txl [+H]Anthra-TAX - SINGLE178AC → Txl [+L]Anthra-TAX – SINGLE173AC → Txl [+HL] Anthra-TAX – DUAL 173ESMO2012 pCR%[化疗内部Meta分析]Heterogeneity: Anhtra-TAX: p<0.0001; TAX: p<0.0001. ****p<0.0001 [Q 34.109]蒽环联合紫杉显著优于纯紫杉Heterogeneity: Anhtra-TAX: p<0.0001; TAX: p=0.781. ESMO2012 BCS%[化疗内部Meta分析]*p<0.0001 [Q 16.161]***Patients receiving a Anti-HER-2 treatment significantly benefit from the addition of Anthra to TAX , in terms of pCR and BCS, regarless of the inhibition (SINGLE or DUAL). 2013NCCN BC指南Her2+新辅助唯一推荐表柔比星与紫杉联合方案（TH-CEFH）EC-T化疗方案联合Bevacizumab使Her2阴性患者显著获益先E后T方案灵活实现分子分型指导下的可变应用术后时间轴前4疗程EC方案•实现尽早化疗•患者伤口愈合快•低毒性易耐受后4疗程•根据分子分型结合临床/病理•灵活调整方案•实现最佳疗效ECECECECHer2阳性THTHTHTH+三阴性TTTT+Luminal A中高危ECECECEC+/-TTTT或+/-Luminal B高Ki67Her2+TTTT+THTHTHTHTANGOØEC-T vs EC-GTØ90/600/175/1250ØUK study, ECx4-TGx4, = ECx4-Tx4.ØThe addition of G was associated with significantly increased rates of neutropenia, infection, fatigue, and nausea/vomiting. EBCTCG存在问题•不能完全反映临床实践•接受CMF治疗–淋巴结阳性，1/4患者20年无复发–淋巴结阴性，1/2患者20年无复发•没有分子分型小结Ø早期乳腺癌初始化疗应首选含表柔比星方案Ø推荐蒽环类加紫杉类， （F）EC –T，不但循证医学依据充分，而且可根据分子分型灵活调整。

Ø将来临床试验肯定是建立在分子分型的基础上。