高等药物化学PPT课件.ppt

中山大學中山大學 藥學院藥學院高高 等等 药 物物 化化 学学Advanced Medicinal Chemistry中山大學中山大學 藥學院藥學院课程简介及要求 学学时：：60 60 学分：学分：3 3 要求：要求：专业必修必修 参考书籍：―The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Edition, Richard B. Silverman, Academic Press.―The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Edition, Camille Georges W., Academic Press ―Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 3rd Edition Paul M Dewick, John Wiley and Sons, Ltd., Publication―Biochemistry, the Chemical Reaction of Living Cells. 2nd Edition, David E Metzler, Academic Press ―……―各类专业期刊文献资料中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院第一章第一章￿￿￿￿￿￿导￿￿￿￿ 论1.1.本章主要内容本章主要内容Ø药物发现的历史―中西药发展过程中的特点与差异 Ø药物化学、分子设计与药物发现―药化的定位Ø药物发现过程―基本规划与要求中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø5000年以上历史― 《神农本草经》《本草纲目》― 炼丹术Ø方法：原始--神农尝百草Ø学说：五行学说、虚实症侯 《千金要方》《伤寒论》…药物物发现历史史中国：中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院1600 BC：<埃伯斯伯比>书 《Ebers Papyrus》 配方与咒语--宗教460–377 BC：希波克拉底（Hippocrates）:古希腊 《希波克拉底全集》（ Corpus Hippocraticum ）　 希波克拉底誓言：仰赖医神阿波罗·埃斯克雷波斯及天地诸神为证，鄙人敬谨直誓，愿以自身能力及判断力所及，遵守此约： 凡授我艺者，敬之如父母，作为终身同业伴侣，彼有急需，我接济之。

视彼儿女，犹我兄弟，如欲受业，当免费并无条件传授之凡我所知，无论口授书传，俱传之吾与吾师之子及发誓遵守此约之生徒，此外不传与他人　　 我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条，并检柬一切堕落和害人行为，我不得将危害药品给与他人，并不作该项之指导，虽有人请求亦必不与之尤不为妇人施堕胎手术我愿以此纯洁与神圣之精神，终身执行我职务凡患结石者，我不施手术，此则有待于专家为之 　　无论至于何处，遇男或女，贵人及奴婢，我之唯一目的，为病家谋幸福，并检点吾身，不作各种害人及恶劣行为，尤不作诱奸之事凡我所见所闻，无论有无业务关系，我认为应守秘密者，我愿保守秘密 尚使我严守上述誓言时，请求神祇让我生命与医术能得无上光荣，我苟违誓，天地鬼神实共殛之 国外：中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø方法：―泻下、发汗、催吐（净化内脏）希腊―毒素-解毒（毒性耐受）Mithridaticum:54组分，Pontus国王专用解毒剂；--古希腊发展：Theriac:70组分--古罗马，药典收录到16世纪末Ø学说：―非神降病―人体：多血质、抑郁质、粘液质及胆汁质，对应火、水、气、土（希腊自然哲学）中山大學中山大學 藥學院藥學院 古罗马：公元1世纪：Dioscorides―<药物论 De Meteria Medica>--植物药公元130年：Galen ―〈药草学〉：单性药，复性药……18世纪末…: 经验科学中山大學中山大學 藥學院藥學院基于基于现代代药物概念的物概念的药物物发现史史对自然规律认识的发展：Ø物理化学及有机化学的发展元素、化合物、化学计量、原子理论…Ø合成化学的发展Ø药物合成中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø植物来源药物提取—生物碱的发现―1803年，那可丁narcotine;1805年，吗啡morphine;―此前罂粟中发现化合物均酸性：提出碱性药物可存在于植物中，-ine;―生物碱的发现是药物化学新纪元Ø法国药学家Charles Louis提出取消多组份药物中山大學中山大學 藥學院藥學院现代药物发现史-例1.水杨酸类与阿司匹林——第一个畅销药物―Paracelse:柳树与风湿―苏格兰医生Thomas John MacLagan：水杨苷―1839水杨醛,1899临床—>阿司匹林：解热，风湿2.磺胺类抗菌药——来自染料工业的突破―1865年，BASF公司苯胺-伊红-槐黄-亚甲蓝-偶氮染料―1880s，德国化学家Paul Ehrlich：活细胞可被染色->如果细菌被染色，是否可改变其致病性？―1927，Gerhardt Domagk:选用偶氮染料抗链球菌（该类染料可染色皮草并难清洗）->盐酸二氨基偶氮苯->磺酰胺二氨基偶氮苯*盐酸具有高活性-〉偶氮磺胺（百浪多息prontosil）-〉1939诺奖：生理学与医学―1943年，罗斯福-富兰克林之子被百浪多息治好―法国科学家：机制研究->活性部分为磺胺部位而非染料-〉大量磺胺类药物中山大學中山大學 藥學院藥學院现代药物发现史-例3.抗生素的发现―1928.9英，圣玛丽医院，细菌学家弗莱明―1944德国化学家钱恩和英国的病理学家弗罗里―1945诺贝尔生理学及医学奖金 瓦克斯曼：放线菌，链霉素—抗结核病―1952年获生理学医学奖“如果你有什么特殊的收藏，又不避模仿之嫌，从收藏中挖掘出其真正的价值，那么，你就有可能获诺贝尔奖。

中山大學中山大學 藥學院藥學院现代药物发现史-例3.抗肿瘤药物―天然药物：鬼臼毒素类(中国)；长春花碱与长春新碱；1970s,美国，尼克松“国家癌症计划项目”：喜树碱（中国产），紫杉醇―合成药物：第一个，氮芥类分子 中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物发现历史史化学药（近现代）现代中药化学药生物药基因药动物药植物药矿物药简单加工的天然药 （以中药为代表）中山大學中山大學 藥學院藥學院药物化学、分子物化学、分子设计与与药物物发现Medicinal chemistryMedicinal chemistry IUPAC： Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level. Emphasis is put on drugs, but the interest of the medicinal chemistry is also concerned with the study, identification, and synthesis of the metabolic products of drugs and related compounds.中山大學中山大學 藥學院藥學院 药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的阐明。

药物化学主要是以药物研究为主，对一般的生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成中山大學中山大學 藥學院藥學院药物化学英文中有两个术语译作药物化学 Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical ChemistryPharmaceutical ChemistryPharmaceutical ChemistryØ提供使用药物的化学基础Ø研究药物生产的工艺Ø创制新药Medicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal ChemistryØ分子设计，合成Ø靶点发现与机制研究Ø创新药物中山大學中山大學 藥學院藥學院分子分子设计、、结构修构修饰合成、分离、纯化结构鉴定活性分析（模型建立、筛选）先先导化合物化合物Drug DiscoveryDrug Discovery分子机制中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物发现Drug Discovery过程程现代代药物物发现核心前提：发现先导化合物无先导化合物 §青霉素、链霉素有先导化合物：Ø优化、筛选、药代、临床观察等中山大學中山大學 藥學院藥學院药物化学研究阶段1.A discovery step:―choice target―or discovery and production of lead compounds2.An optimization step: ―improvement of the lead structure (SAR)3.A development step: ―improvement, fine tuning (pharmacokinetic, pharmaceutic )中山大學中山大學 藥學院藥學院1.基础研究：确定特定疾病的治疗靶点 寻找先导药物药物物发现过程程中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物发现过程程2.可行性分析（Feasibility） ü检测的生物模型及分析方法的建立üSAR（structure and activity relationship）ü获得先导化合物（Lead compound）中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物发现过程程3.项目研究：ü药学研究：药化、制剂、质量标准ü药理学研究：主要药效、普通药效ü临床前毒理学研究4.总体评价：非临床开发5.临床研究：I、II、III期临床研究中山大學中山大學 藥學院藥學院第二章第二章 药物物设计基基础本章主要内容生命科学基础信号转导：受体与配基相互作用内源性活性物质药物作用靶点机体-药物作用药物的吸收、分布与排泄中山大學中山大學 藥學院藥學院生命科学基生命科学基础知知识 基于机理的基于机理的药物物设计（（Mechanism Based Drug DesignMechanism Based Drug Design））根据疾病的发病原因及药物防治疾病机理，针对关键环节及限制性步骤，同时考虑药物在体内的转运和代谢而设计药物中山大學中山大學 藥學院藥學院信号信号传导1.Signal Transduction 外部信号传导到细胞内部，并引起细胞内系列反应的过程2.信号传导调节系统：―神经系统-神经递质―内分泌系统-激素3.神经递质及激素＝信号传导分子（内源性活性物质）中山大學中山大學 藥學院藥學院内源性活性物内源性活性物质1.生物活性多肽（特殊空间构象-专一识别）Ø心钠素（心房利钠肽ANP）―作用：利尿、促血管扩张―来源：126mer的前激素酶裂解产物―结构：28mer(99-126),人工合成(102-126):Arg-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Cys-asn-Ser-Phe-Arg-Tyr―作用原理：利尿：肾介导血管扩张：增加血管平滑肌细胞环磷鸟苷（cGMP）中山大學中山大學 藥學院藥學院内源性活性物内源性活性物质2.核苷与核酸3.内源性调节因子Ø生长因子―肝细胞生长因子―表皮细胞生长因子―血管内皮生长因子―神经生长因子Ø细胞因子―a-干扰素中山大學中山大學 藥學院藥學院2024/8/2232生命科学基础知识健康生命体的特征： 体内受体与内源性活性物质相与作用，自我调节，达到一个稳定平衡从生命科学角度来看， 体内信号传导途径发生差异，导致平衡失调，是疾病产生的基础中山大學中山大學 藥學院藥學院内源性活性物内源性活性物质各各类受体受体信号信号传导生理机能生理机能靶点？靶点？靶点？靶点？？？药物作用靶点物作用靶点￿ ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿— 药物作用的分子机制中山大學中山大學 藥學院藥學院对已知靶点的进一步研究和新靶点的发掘，一直是药物设计重点关注的问题中山大學中山大學 藥學院藥學院药物作用靶点 — 药物作用的分子机制分子水平认识药物作用特性：Ø配体结构研究Ø受体结构研究：―site-specific mutagenesis; ―chimeric receptor construct中山大學中山大學 藥學院藥學院药物作用途径1.非特异性：对症治疗2.特异性：对因治疗3.药物作用效果、部位及途径，决定药物用途中山大學中山大學 藥學院藥學院药物效应的产生1.受配体相互作用例外：胃药抗酸剂—中和作用2.药物效应具有改变机体任何功能潜能不能赋予机体细胞新的功能3.激动与拮抗中山大學中山大學 藥學院藥學院激动与拮抗中山大學中山大學 藥學院藥學院药物效应阶段§药物—受体复合物形成§细胞内信使形成/离子通道开放§其它功能体如蛋白激酶被激活中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院机体机体药物相互作用物相互作用 （（药剂相）相）给药注射，口服注射，口服直直肠，粘膜，粘膜 代代谢吸收，分布吸收，分布结合，排泄合，排泄（（药代相）代相）（（药效相）效相）转运运靶点靶点药效效药物的吸收、分布与排泄物的吸收、分布与排泄中山大學中山大學 藥學院藥學院第三章第三章 受体与受体与药物的相互作用物的相互作用1.中西药发展史中的相同与分化点2.药物化学在药物发现中的作用与地位3.药物发现基本过程4.药物发现相关基本概念前部分回顾中山大學中山大學 藥學院藥學院p在在药物物发现过程中，找到程中，找到先先导物物是关是关键p疾病疾病产生：内源性活性物生：内源性活性物质与体内受体相互作用与体内受体相互作用 的平衡被打破的平衡被打破——靶点靶点中山大學中山大學 藥學院藥學院受体：药物作用的最初最初靶向(药物作用靶点)§门控离子通道受体§调节基因转录的细胞核内受体§具酶活性受体§与胞质酶紧密结合受体§G-蛋白偶联受体§核酸中山大學中山大學 藥學院藥學院问题：：作作为药物靶点的受体，物靶点的受体，应该具有怎具有怎样的特征？的特征？中山大學中山大學 藥學院藥學院GPCR受体1.GPCR--鸟苷结合调节蛋白（G-Protein）偶联受体，已知最大受体家族G-Protein：Guanine Nucleotide-Binding Regulatory ProteinGPCR：G-Protein Coupled Receptors中山大學中山大學 藥學院藥學院受体肽、激素、神经递质趋化因子、脂类、糖蛋白二价阳离子及光线等GPCRs构象改变激活各种G-Protein激活信号传导链离子通道、酶等活性改变细胞内第二信使生成速率改变…… 中山大學中山大學 藥學院藥學院受体趋化因子受体Chemokine Receptor与多种重大疾病有关中山大學中山大學 藥學院藥學院SDF-1aCXCR4 as co-receptor in HIV entry中山大學中山大學 藥學院藥學院离子通道离子通道（Ion Channel ）受体特性：识别与引发生物响应（信号放大）离子通道：选择性结合离子，引发生物响应§离子通道构成特性 ：ØA Pore ：搬运离子ØGates：one or more, 针对相应刺激可开可关Ø接收刺激的传感器：Sensors§重要特点 ：Ø构象可塑性，调节三态：开；关：激活态。

中山大學中山大學 藥學院藥學院酶 EnzymeEnzyme 抗肿瘤新靶点：蛋白酪氨酸激酶（PTK）u 来源：生长因子受体及某些致癌基因产物u 功能：细胞正常生长必需，几乎在所有增殖性疾病中起主要作用u 通过对PTK的有效抑制有助于发现特异性抗肿瘤药物中山大學中山大學 藥學院藥學院核酸核酸 所有蛋白质合成都是DNA模板上基因表达的结果，在核酸水平上阻止关键蛋白质的合成可以达到干预疾病的目的核酸（DNA/ RNA）成为靶点作用方式直接作用间接作用中山大學中山大學 藥學院藥學院核酸核酸间接作用接作用反反义药物：物：反义DNA 反义RNA核酶（ribozyme）特点：寡聚核苷酸，其序列与含目标蛋白信息的mRNA的某段互补，从而能与之结合，从基因复制、转录、MRNA剪接、转运、翻译等水平上对基因表达进行调控，阻断蛋白的合成，达到治疗的目的又称基因治疗 PNA PNA，，肽核酸核酸反义核酸:中山大學中山大學 藥學院藥學院嵌入剂及配基，直接作用DNA嵌入剂(intercalator)及高选择性配基Ø多以天然产物为先导物，设计优化而得Ø能嵌入或序列选择性地结合于DNA小沟（DNA minor groove）。

从而损伤DNA使细胞死亡发挥抗癌的细胞毒作用Ø纺锤菌素、司他霉素、刺胞霉素等中山大學中山大學 藥學院藥學院3.药物作用靶点 受体、酶、离子通道、核酸、糖类大分子作用： 与各种内源激素、神经介/调质、生长因子等相互作用，导致细胞代谢和功能的改变（酶的激活，cAMP浓度的变化及离子的流动等），最终表现为特殊性的生化作用和药理效应各种各种各种各种药药物作用的理想靶点物作用的理想靶点物作用的理想靶点物作用的理想靶点中山大學中山大學 藥學院藥學院什么是受体什么是受体￿￿￿￿？？一、受体的发展历史A 1878年，N.Langley： 研究阿托品与匹鲁卡因的相互拮抗作用时，提出与腺细胞神经末梢上某些物质有相互作用阿托品阿托品阿托品阿托品匹匹匹匹鲁鲁卡因卡因卡因卡因中山大學中山大學 藥學院藥學院受体的受体的发展展历史史B B 18971897年，年，Paul EhrlichPaul Ehrlich：：―不同细菌产生的毒素会与身体内细胞的不同特异性位点相结合中山大學中山大學 藥學院藥學院受体的受体的发展展历史史支链理论（Side-Chain Theory）：1.细胞表面存在具有能特异性结合毒素的分子的特殊官能团的支链，命名为受体（Receptor）2.当毒素与该支链结合时，会产生另外的支链，并释放到血液中。

现在看来，所谓产生的新的支链，应为抗体（antibody）它们可以化学计量与大分子毒素相结合中山大學中山大學 藥學院藥學院受体的受体的发展展历史史Ø1905-1906年，Langley在研究箭毒对尼古丁引起的肌肉收缩的抑制作用时，提出：存在一个接受性的物存在一个接受性的物质，它可以接受刺激，并，它可以接受刺激，并导致肌肉收致肌肉收缩这是人类第一次真正意义上意识到受体具有两种功能特征分子分子识别与信号放大能力与信号放大能力Recognition & Amplification中山大學中山大學 藥學院藥學院二、受体的定二、受体的定义 标准定义：受体是一种可选择性结合小分子（配体），并能 引起系列生理反应的功能生物分子§特点：Ø贯穿于细胞膜双分子层之间的完整蛋白，主要在细胞膜环境中发挥功能Ø少量存在，不稳定，且一旦脱离细胞膜环境，往往失活因而结构信息很少Ø多按功能分类，而非结构：识别与放大作用 广义：泛指所有药物作用靶点中山大學中山大學 藥學院藥學院三、三、药物与受体的相互作用物与受体的相互作用1.药物与受体相互作用特点：物与受体相互作用特点：浓度低，作用度低，作用强：小：小剂量可引量可引发全面的生理反全面的生理反应非非 Mass ActionDrug + Receptor D-R Complex Kon Koff KD =[Drug][Receptor][D-R Complex]中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用药物与受体复合物的形成，可认为与复合物形成后的能量态降低有关ΔG＝-RT ln Keq ΔG变化-5.45Kcal/mol，则Keq可成0.01变化到100，增加10000倍。

中山大學中山大學 藥學院藥學院2. 药物与受体的相互作用力物与受体的相互作用力A A 共价作用共价作用1.最强的化学键2.除了某些酶与DNA情况，很少用于受体-药物相互作用中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力B B 静静电( (离子力离子力) )作用作用1.生理pH条件下（7.4），Arg,Lys,His 质子化—阳离子；Asp,Glu等去质子化—阴离子二者相互吸引而形成2.作用距离远，可超过其它类作用力3.简单作用能提供-5Kcal/mol的ΔG变化，但随距离的平方迅速减少4.有外力强化的化，可达-10Kcal/mol中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力Acetylcholine中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力C C 离子离子- -偶极、偶极偶极、偶极- -偶极作用偶极作用1.强电负性原子引起分子内电子分布不均2.偶极可被离子或其它偶极吸引3. 提供-1—--7Kcal/mol的ΔG变化中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力D D 氢键作用作用1.作用于X-H与Y之间的一种偶极偶极作用，其中XY均为电负性高原子2.H Bond是唯一对氢原子的：¡只有H可以在生理条件下自身带正电性而同时维持与另一原子的共价作用¡H原子足够小，容许第二个电负性原子充分靠近中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力3.分子内H键可能存在于药物分子的生物活性构象中，影响药物分子设计：生物电子等排法4.分子内H键可能屏敝药物分子与受体活性部位的结合。

o-水杨酸甲酯：治疗肌肉疼痛；某些防腐剂，弱抗菌剂p-水杨酸甲酯：强抗菌剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力5.H键是肽、蛋白及DNA等生物分子的-螺旋、-折叠及双螺旋等构象稳定的最重要因素一些抗肿瘤试剂的作用原理，烷基化，破坏H键，摧毁二级结构，DNA失活中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力6. 提供-1- -7Kcal/mol的ΔG变化，通常-3- -5一般每增加一个氢键，药物与受体的亲和力增加一个数量级中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力E E 电荷荷转移复合物移复合物1.优秀的电子给体与优秀的电子供体相互靠近时发生2.事实上是一种分子的偶极偶极相互作用这种作用的势能与电子供体的离子化能力跟电子受体的亲和力的差异相关中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力3.电子供体含电子，如烯、炔、具有给电子基的芳环及未成键电子等4.电子受体含缺电子轨道，如烯、炔、具有吸电子基的芳环及弱酸质子等受体的氨基酸殘基中，tyr的芳环，Asp、Glu的羧基等可成为电子供体；Cys可成为电子受体；而His,Trp,Arg等则既可作为电子供体，也可作为电子受体。

中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力Chloroquine 氯喹chlorothalonil百菌清5. 提供-1- -7Kcal/mol的ΔG变化中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力F 蔬水作用蔬水作用1.非极性基团在极性水相环境中聚集作用2.特殊性：不是二者相互吸引作用是熵增过程中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力3.水相体系中除共价作用外相互作用的唯一原因---Jonks4.Hildebrand：根本不存在所谓蔬水作用，所有现象只不过是相关分子没有足够强的官能团打破水分子间的H键而溶入其中5.每增加一对甲基-甲基相互作用，提供-0.7 Kcal/mol的ΔG变化中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力butamben 麻醉剂氨苯丁酯，与异亮氨酸的蔬水作用中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力G G 范得范得华作用力作用力1.非极性分子或基团可能出现临时的电子不均匀分布，引发临时偶极，并相互诱导，产生作用力2.弱、广泛存在，但只有在非常接近的表面接触时才真正有意义。

3.Each 贡献提供-0.5 Kcal/mol的ΔG变化，大量分子存在时，不可忽视，成为药物与受体作用的主要方式之一中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力小结：1.药物与受体的相互作用，一般是弱相互作用，只有在分子表面非常接近，且互补的情况下才能有效发生2.多数药物与受体的相互作用，是弱的非共价作用，是可逆的，当细胞间药物浓度小于一定值时，即时失效：有利于控制药物的作用时间，如作用于中枢神经系统的药物3.某些抗肿瘤药物与受体的相互作用，需要不可逆的共价作用，如DNA烷化剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物与受体的相互作用力物与受体的相互作用力4.虽然大部分药物与受体的相互作用主要是弱相互作用，但多种弱相互作用力相互协调、加强，足以使二者作用时产生稳定的构象，这也正是及NMR等技术进行SAR研究并指导先导物修饰的基础中山大學中山大學 藥學院藥學院四、四、药物物-受体相互作用方式受体相互作用方式￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿——药物物效果的效果的测定与表示定与表示了解药物与受体的相互作用方式，对指导药物分子设计至关重要中山大學中山大學 藥學院藥學院药物效果的三个层次受体激活Receptor activation各种单一生化反应（biochemistry response）细胞反应（cellular response）细胞整合组织器官生理反生理反应（（physiological responsephysiological response））中山大學中山大學 藥學院藥學院药物-受体相互作用测定Ø从分子水平上通过测定药物与受体的相互作用，了解药物最初作用以及对细胞调节效应器的直接作用效果。

中山大學中山大學 藥學院藥學院药物效果的测定与表示 例：CNS对肌肉的激活通过乙酰胆碱（Ach）介导中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定剂量—响应曲线: 三个特征阶段Muscle Contraction1.开始时，浓度不足以引起有效响应2.到达一定浓度后，近线性3.浓度高时，接近饱和，变缓§测量不同响应值，可得ED50等数据§测量药物与受体作用方式方法之一§是比较不同化合物与特定受体作用潜力的标准方法中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定1. 1. 完全激完全激动剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定2. 2. 拮抗拮抗剂A A：独加入无作用：独加入无作用加入含加入含AchAch体系体系时，，可降低可降低AchAch之作用之作用B:B:竞争性争性 能达能达MaxMaxC:C:非非竞争性争性 不能不能maxmaxØ竞争性争性 相同位点？相同位点？Ø非非竞争性争性 不同位点？不同位点？中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定3. 3. 部分激部分激动剂§独加入有作用但不能独加入有作用但不能MaxMax，，只能如只能如4545％％§加入含低加入含低浓度度AchAch体系体系时，，可增加响可增加响应，但不超，但不超单独独作用响作用响应§加入加入饱和和AchAch作用体系中作用体系中时，，降低响降低响应到到单独作用效果。

独作用效果中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定4. 4. 完全反向激完全反向激动剂§独加入独加入产生反向作用，如生反向作用，如肌肉松肌肉松驰A A§加入含正常正向激加入含正常正向激动剂时，，反向作用有效反向作用有效浓度升高B B¡C C：：部分反向激部分反向激动剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物-受体相互作用方式的确定按需设计药物与应用相关考量一般激动剂有结构类似性，而拮抗剂则无中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定1：破坏一种受体功能只需结合到结合位点或其周围的一些位置，阻碍正常配体与其结合即可2：设计一种激动剂比拮抗剂要难得多小小结：：中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定如果上图中三个活性中心为激活受体所必需，则B & C 为拮抗剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定3.内源性配体多为激动剂；外源性化合物则多用作拮抗剂4.受体选择性很重要， 但非常难获得—受体结构少为人知ö当前许多药物作用于多重受体—副作用。

Eg：安定药原理：抑制多巴胺受体但亦可抑制类胆碱及-肾上腺素受体，引起镇静及低血压等副作用中山大學中山大學 藥學院藥學院五、五、药物物-受体相互作用理受体相互作用理论1.剂量-响应图：实验现象各种理论：力图反应实质提出假说解释现象中山大學中山大學 藥學院藥學院主要主要问题：：为什么什么药物加与受体作用后会物加与受体作用后会产生不同后果？生不同后果？Ø激激动剂：：完全激动剂；部分激动剂Ø反向激反向激动剂：：完全反向激动剂；部分反向激动剂Ø拮抗拮抗剂：：竞争性；非竞争性如何解如何解释？？？？中山大學中山大學 藥學院藥學院药物物-受体相互作用理受体相互作用理论占据理论（Occupancy Theory）Ø初始：Gaddum & Clark药效直接与被药物分子占据的受体数目成比例，当D-R解离后，药效中止 被饱和时，总能达到最大药效？缺点：缺点：并非所有激动剂可产生最大效能，不能解释部分激动剂及反向激动剂中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø修正：Ariens & Stephenson―1. 提出两个基本概念亲和力---D与R内在活性（常数）---常用已知参考化合物所能引发的最大响应表征中山大學中山大學 藥學院藥學院2.提出：拮抗剂紧密结合于R，但不产生活性潜在激动剂与R的亲和力要比部分激动剂或抑制剂与R 的亲和力小 3.缺陷：Ø没有具体化结合时的情形Ø不能解释为什么两种同样能与同一受体的药物会出现不同作用，如一种可能为激动剂，一种可能为抑制剂中山大學中山大學 藥學院藥學院§速率理论（Rate Theory）--- PatonØ受体的激活与单位时间内R与D分子的碰撞次数成比例，D与R碰撞产生结合合作用，并同时产生解离解离作用Ø每次结合产生一定量的刺激，药效活性是R与D结合与解离速率的函数，而非结合合数目的函数中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø激动剂：结合与解离速率均大，但后者>前者Ø抑制剂：结合速率大，解离速率小Ø部分激动剂：中等 Ø缺点：缺点：Rate理理论与占据理与占据理论在数学上其在数学上其实是等价是等价的，同的，同样不能解不能解释为什么不同什么不同类型的化合物会表型的化合物会表现出不同特征出不同特征中山大學中山大學 藥學院藥學院§诱导契合理论（Induced Fit Theory）Kosland提出，用以解释底物与酶的相互作用，被应用于D与R的相互作用Ø受体（或酶）并不需要事先合适的构象来与药物结合Ø当药物与受体接近时，诱导受体构象变化，形成重要的Binding Sites中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院Ø生物响应由受体R的构象变化引发Ø受体R具有足够的柔性，药物D解离后恢复原样Ø药物D也可变形来适应受体，即使产生张力现象解象解释：：Ø激动剂能诱导受体的构象变化，同时引发响应Ø抑制剂可与受体结合，但不引起R构象变化Ø部分抑制剂可引起部分构象变化Ø激动剂引起R构象变化同时也产生相应因素影响，从而也容易解离中山大學中山大學 藥學院藥學院§大分子微大分子微动理理论（Macromolecular Perturbation Theory）1.受体在与D作用的过程中，其构象会产生两种类型微动A.特异性构象微动，可使得R合适结合底物D分子，并产生生物响应B.非特异性构象微动，代表其它所有不产生响应的分子类型作用考虑到R构象的柔性（诱导契合）而发展 --- Belleau中山大學中山大學 藥學院藥學院2.1A：激动剂；1B：抑制剂3.如果D分子同时引起1A、1B：部分激动剂不能解不能解释反向激反向激动剂！！！！中山大學中山大學 藥學院藥學院5.活化活化-聚合体理聚合体理论（（Activation-Aggregation Theory）即使不存在药物D分子，受体R也存在两种构象状态，即活性态（R0）与钝态（T0），且二者存在平衡大分子微动的扩展—Monod，，Wyman，，Changeux，，KarlinA. 激动剂与R0结合,使得受体R向R0移动；C. 部分激动剂则同时可与R0T0结合B. 抑制剂与T0结合并使受体R向T0移动；中山大學中山大學 藥學院藥學院D一方面与Ach在R0位竞争，一方面T0位结合也增多D占据多余R0位，活性升高仍不能解仍不能解释反向激反向激动剂中山大學中山大學 藥學院藥學院6.二二态、多、多态模型模型（（Two-state/multistate Model）由上述由上述Monod，，Wyman，，Changeux 引申而得引申而得中山大學中山大學 藥學院藥學院1.不存在天然配体或激动剂时，受体处于多种状态的平衡中，R*为引发生理响应的活性态（active state）；R为不能引发生理响应的状态（resting state）；L为二者平衡常数2. R与R*代表受体的基本活性状态要点：要点：3. Drug可以以Kd/Kd*与R/R*结合中山大學中山大學 藥學院藥學院ü 部分激动剂可优先结合R*，但不如Full…ü 完全激动剂可使平衡全部移向R*态中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院ü 部分反向激动剂可优先结合R，但不如Full 反…ü 完全反向激动剂可使平衡全部移向R态，造成负效应中山大學中山大學 藥學院藥學院ü竞争性拮抗剂可从R* 或R位置置换激动剂或反向激动剂ü拮抗剂与R/R*具有相同的亲和力，不影响平衡单独加入时无效应与激动剂加入时，降低激动剂效应二态不能解释：不同化合物(不管是激动剂还是反向激动剂)对同一受体类型可有不同的作用能力作用能力作用能力亲和力内在活性/最大效能………中山大學中山大學 藥學院藥學院Leff 扩展到三展到三态1.三态理论认为，存在两个R*态Ø同一受体类型的不同激动剂或反向激动剂具有不同的内在能力（亲和力及内在活性）2.多态理论类推：………中山大學中山大學 藥學院藥學院六、配体受体相互作用的动力学分析中山大學中山大學 藥學院藥學院平衡时，结合速率与解离速率相等§平衡结合常数常用解离常数表示中山大學中山大學 藥學院藥學院受体总数RT是能与受体结合的最大数Bmax[LR]与[R]分别表示结合型与游离型受体中山大學中山大學 藥學院藥學院由（3）、（4）：§若设[L]＝F，[LR]=B：中山大學中山大學 藥學院藥學院Scatchard equation中山大學中山大學 藥學院藥學院饱和实验中山大學中山大學 藥學院藥學院有拮抗剂存在时(1) decreased slope and unchanged Bmax, the displacement is of the competitive type; (2) Unchanged slope and decreased Bmax, the displacement is of the noncompetitive type (3) Intermediate cases where both the slope and Bmax are modified also exist.中山大學中山大學 藥學院藥學院替代曲线（抑制曲线）中山大學中山大學 藥學院藥學院竞争性替代—Cheng-Prusoff 方程(1) Ki 抑制常数(2) [L]: 放射性配体浓度(3) Kd: 由Scatchard图得出中山大學中山大學 藥學院藥學院酶定定义1.什么是酶？2.酶的反应特征―1…2…3…3.酶的作用机理―1.邻基效应；2.共价催化；3.酸碱催化―4.静电催化与去溶剂化；5.扭力、应力4.辅酶催化中山大學中山大學 藥學院藥學院酶抑制与失活抑制与失活1.药物耐受2.药物协同3.可逆酶抑制剂l竞争性抑制剂l非竞争性抑制剂4.不可逆酶抑制剂中山大學中山大學 藥學院藥學院药物抑制靶物抑制靶酶1.氧化还原酶2.转移酶3.水解酶4.异构酶中山大學中山大學 藥學院藥學院酶动力学力学1.米氏方程2.Lineweaver-Burk图（双倒数图）中山大學中山大學 藥學院藥學院酶动力学分析：略中山大學中山大學 藥學院藥學院作用作用环节1.抑制单一酶2.抑制联酶反应中的一个酶3.抑制辅助因子的作用或再生4.抑制级联反应的两个酶5.抑制偶联反应酶6.抑制药物代谢酶中山大學中山大學 藥學院藥學院第四章￿新先导物探索概述1.新药研究前提：Ø确定新化合物的结构及新的作用机制2.尽快发现高活性，高选择性及低毒性化合物——药物化学家中山大學中山大學 藥學院藥學院新先新先导物的探索方法物的探索方法1既有药物的改良 以市售药物为先导物，通过结构修饰、物理和化学性质改良，保持或提高药物的治疗效果。

中山大學中山大學 藥學院藥學院一、既有药物的改良1.动力—竞争、经济因素ü 其它制药企业：希望有同样好产品ü 发明企业：最大专利保护2.分类：Fischer, J. and Gere, A. Pharmazie (2001) 56: 675–682ØEarly phase analoguesØMe Too compounds中山大學中山大學 藥學院藥學院血管紧张素AT1受体拮抗药losartan中山大學中山大學 藥學院藥學院由Micoconazole衍生的具抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药中山大學中山大學 藥學院藥學院新药模仿之理由A.成功率高B.可利用信息多，药理评价及临床试验等较易进行（也因缺乏创新而受责备）C.经济考虑：药企及民族工业角度（但市场小，竞争大）D.更高活性、新活性的发现中山大學中山大學 藥學院藥學院血管扩张药flosequinan与喹诺酮类抗菌药norfloxacin: 电子等排体中山大學中山大學 藥學院藥學院二、系统筛选￿SYSTEMATIC SCREENING1.1.Extensive screeningExtensive screening（（vertical screeningvertical screening）） 对限定化合物进行彻底广泛筛选：中枢神经；心血管；肺及消化系统；抗病毒及抗菌；化疗活性等Ø对象：多为独立研究或天然提取所得全新化合物。

Sternbach: 1.化学同系物研究少；2.易开展；3.可进行大量结构变换；4.有具挑战性化学问题；5.预期能获得活性化合物取决于药物化学家的能力与直觉中山大學中山大學 藥學院藥學院实例：zopiclone & taxol(紫杉醇)中山大學中山大學 藥學院藥學院2. 随机筛选￿Random screening在确定的治疗方向上，用大量化合物进行筛选实例：具有抑制HMG-CoA还原酶作用的降胆固醇药mevinolin中山大學中山大學 藥學院藥學院1.预料之外活性： 从真菌aspergillus niger WB2346中获得BMS-192548，结构与四环素类似，作用于中枢神经，是神经肽Y受体的配体中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院3. 高通量筛选￿High throughput screening 上述二者的结合，得益于机器人工程及体外试验的小型化常用于放射性标记配体的置换及酶抑制；近年发展有荧光测定方法中山大學中山大學 藥學院藥學院实例1：Insulin mimetics:中山大學中山大學 藥學院藥學院实例2：ORL1 receptor agonists中山大學中山大學 藥學院藥學院整合酶及凝血因子抑制药中山大學中山大學 藥學院藥學院选择性神经肽Y5受体拮抗剂中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院高通量筛选缺陷1.结构多样性差2.成功率低（0.01％）3.质量差（筛选时对生物利用度及毒性知之甚少）4.对被筛选底物库质量要求高5.费用高中山大學中山大學 藥學院藥學院高通量筛选新发展 减小化合物体积，尽早排除ADME及毒理不适化合物。

1.通过计算化学减少化合物数量，提高质量2.靶化合物库的合成3.计算引导化合物的获得中山大學中山大學 藥學院藥學院4. Particular cases合成中间体的筛选中山大學中山大學 藥學院藥學院SOSA ：selective optimization of side activities——废物利用Bristol-Myers-Squibb:内皮素受体选择性配体开发中山大學中山大學 藥學院藥學院通过对minaprine的结构变换得到活性及选择性更好的毒蕈碱M1受体部分激动剂中山大學中山大學 藥學院藥學院从非选择性拮抗剂得到选择性拮抗剂中山大學中山大學 藥學院藥學院三、生物信息的利用1.人体作用观察1.民间药的研究2.临床副作用3.老药新用4.化学工业中发现中山大學中山大學 藥學院藥學院激活K离子通道降压药cromakalimr的发现：中山大學中山大學 藥學院藥學院治心绞痛——WPW型心律失常中山大學中山大學 藥學院藥學院冠状动脉扩张药——尿酸排泄药中山大學中山大學 藥學院藥學院抗疟药奎丫因、抗精神失常药氯丙嗪——抑prion朊病毒蛋白感染中山大學中山大學 藥學院藥學院西地那非中山大學中山大學 藥學院藥學院化学工业中发现硝酸甘油——心绞痛中山大學中山大學 藥學院藥學院1.动物作用观察―长春化——长春碱―镇痛药vs镇静药中山大學中山大學 藥學院藥學院由陪替丁相关麻醉镇痛药发现多巴胺能拮抗药氟哌啶醇中山大學中山大學 藥學院藥學院植物及微生物中获取―吲哚乙酸类―抗生素青霉素中山大學中山大學 藥學院藥學院四、理性药物设计基于对分子靶标（酶、受体、离子通道、信使蛋白、转运蛋白、DNA）等的认识而发展起来。

例：血管紧张素转化酶抑制剂中山大學中山大學 藥學院藥學院血管紧张素转化酶功能：无活性的十肽血管紧张素I转化成具血管收缩作用的八肽血管紧张素II；具有血管扩张作用的九肽缓激肽bradykinin失活血管紧张素转化酶抑制剂可能抗高血压中山大學中山大學 藥學院藥學院血管紧张素转化酶vs羧肽酶A1.均属羧肽酶2.羧肽酶A水解肽C端一个氨基酸3.血管紧张素转化酶水解肽C端二个4.羧肽酶A有3个与基质作用的部位5.血管紧张素转化酶类似中山大學中山大學 藥學院藥學院羧肽酶￿A中山大學中山大學 藥學院藥學院Squibb公司：￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿建模——N琥珀酰脯氨酸中山大學中山大學 藥學院藥學院中山大學中山大學 藥學院藥學院计算机辅助药物设计。