第10章 辅助性T细胞及其对抗原的反应.docx

第 10 章 辅助性 T 细胞及其对抗原的反应免疫球蛋白超家族 T 细胞抗原受体 抗原结合组分 信号传导组分免疫神经突触的形成总论超抗原辅助性T细胞亚群CD3CD4 和 CD8 协同刺激物 协同刺激受体协同刺激细胞因子黏附分子Th1 细胞Th2 细胞Th0 细胞种属不同Y/8细胞记忆性 T 细胞天然免疫只对病原微生物主要群体中有限数量的限制性分子反应，而获得性免疫系统的淋巴细胞必须 识别大量各种不同的抗原，并对其产生反应这类淋巴细胞上存在特异性针对抗原的表面受体在适当条 件下，当接触能够结合其受体的抗原时，淋巴细胞将会产生由细胞介导或抗体介导的免疫反应抗原致敏性淋巴细胞包括三个群体辅助性T细胞调节免疫反应；效应性或细胞毒性T细胞破坏内源 性抗原，产生抗体的 B 细胞破坏外源性抗原这些仅由抗原特异性结合受体所选择的细胞才引发机体产生 免疫反应这一章将讨论淋巴细胞群体中的辅助性T细胞外源性抗原由树突状细胞捕获、加工并提呈给次级淋巴器官的辅助性T细胞每一个辅助性T细胞表 面有上千种相同的抗原受体如果这些受体以正确的方式结合特异性抗原，通过增值和分化，单个辅助性 T细胞就会激发机体产生免疫反应。

如果辅助性T细胞未受到刺激，其他抗原致敏性T细胞群（B细胞和 细胞毒性T细胞）不会对抗原产生最适反应因此辅助性T细胞的主要功能必须受到精细调控辅助性T 细胞是由细胞与细胞间的相互作用和许多不同的细胞因子的活性来控制这里重要指出的是， T 细胞上的抗原受体不是可以与任何外源性抗原或微生物反应相反，抗原受体 是随机产生的但是，体内所有T细胞上存在的受体形成一个极大的受体王国因此，任何外源性抗原至 少可结合一个T细胞上的受体每一个T细胞上只有一个特异性的受体，所以受体的王国即就是T细胞王 国假如与受体的结合具有随机性，那么抗原与其受体的亲和力就不同结果，一个抗原可能对一些受体 的亲和力较高，而对其他一些受体亲和力较弱如果亲和力低于一定的极限，则抗原与受体的结合就不足 以激活T细胞一个从未接触抗原的新生仔畜身上可结合任何特异性抗原的 T 细胞数量非常少为了提高抗原与适当 受体的T细胞相遇，T细胞聚集在一些位点如淋巴结，在此处T细胞与提呈抗原的DC接触的机会最大 先前曾接触过抗原的动物身上有大量成熟的 T 细胞，它们从淋巴器官游移到一些可以遇到其他抗原提呈细 胞、巨噬细胞和B细胞的组织当中在二次免疫反应中，成熟的T细胞可在组织中循环，并寻觅可提呈的 抗原。

只有当抗原被合适的MHC分子提呈时，辅助性T细胞才会对一个外源性抗原反应当DC的MHCI 类分子的结合位点充满抗原多肽时，相应的 T 细胞抗原受体才能识别复合体免疫球蛋白超家族蛋白是由交联的多肽模块或结构域构成每一个结构域都有其精确的功能比如，定位于细胞表面的 蛋白，其膜结合区域含有疏水性氨基酸，因此可穿透细胞浆膜其他结构域在维持蛋白的结构稳定性或保 持其生物学活性中发挥作用在抗体（免疫球蛋白）分子中，一个结构域可结合抗原，其他结构域则是为 结合细胞所用不同蛋白具有相似结构域，这说明其起源相同，属同一家族或超家族免疫球蛋白超家族中的蛋白在免疫系统中发挥重要作用这一超家族成员至少含有一个免疫球蛋白结 构域在一个典型的免疫球蛋白结构域中，肽链交织形成一个折叠片，形似三明治样结构免疫球蛋白结 构域首先是从抗体分子（免疫球蛋白）上鉴定出来的以后发现许多其他的蛋白也具有此结构域，总的来 说，这些蛋白形成免疫球蛋白超家族这个超家族包括含有一个或多个免疫球蛋白结构域的蛋白含有多 个免疫球蛋白结构域的蛋白包括B细胞抗原受体（BCRs）, T细胞抗原受体（TCRs）、MHC I类和MHCII 类分子（图 10－1）。

超家族中的所有成员都是受体；大多位于细胞表面；无酶的活性两种不同的超家族 成员交联后介导多种细胞间的相互作用，比如TCR和MHC分子间图10T免疫系统中四个主要的抗原受体一一TCR、MHC I类、MHCII类、BCR—都是由封闭样建筑 的免疫球蛋白结构域构成每一个受体的可变区都可结合抗原它们都是免疫球蛋白超家族成员可变区、 恒定区、抗原）T 细胞抗原受体抗原结合组分每一个T细胞表面约有30000抗原受体（TCRs）单个细胞上表达的所有TCRs都相同，因此一个T 细胞就可对结合了受体的多肽反应每一个TCR都是由6个结构复杂的糖蛋白组成，其中两个糖蛋白结合 抗原；其他四个糖蛋白放大由抗原结合产生的信号，并将信号传送给细胞依据抗原结合链的不同而将TCR 分为两种（图10 — 2）一种是应用两种蛋白链y和8（y/8），其他的是用a和卩（a/卩）链组成的蛋白人 类、鼠和大多非反刍动物分别约有90%、99%的T细胞是a/卩受体，剩余的T细胞是典受体相反，牛 和羔羊身上多达60%的T细胞上是y/8受体图10—2依据所用的抗原受体、支持其活性的辅助性分子和功能可将T细胞分为多个不同的亚群T 细胞、抗原受体Y/8、辅助性分子CD4、功能、Thl、Th2、抗原受体a/卩、辅助性分子CD8、细胞毒性T 细胞、调节性T细胞）四个抗原结合链（a、卩、y、8）结构比较相似，尽管大小不同，但都同属于免疫球蛋白超家族成员。

a 链是43—49kDa，卩链约为38—44kDa，y链是36—46kDa, 8链是40kDa分子大小不同是由于糖基化的 位点不同造成每一个TCR链由四个结构域形成（图10 — 3）N端区域约有100个氨基酸，不同细胞中N 端序列不同，因此称其为可变区（V区）第二个区域含有150个氨基酸，氨基酸序列相同，因此称为恒定 区（C区）第三个区域非常小，由20个穿越T细胞膜的疏水性氨基酸组成C末端区域有5 — 15个氨基 酸位于T细胞浆两条链是由恒定区二硫键结合而形成一个为稳定的异二聚体由于每一个TCR是由双链 组成，两个V区形成一个可结合抗原多肽的槽V区的氨基酸序列可变，抗原结合槽的精确形状因TCRs 的不同而不同成双的V区产生的受体形状决定TCR与抗原肽结合的特异性图10—3组成一个a/卩TCR抗原结合组分的两个多肽链区域结构的示意图a链、抗原结合位点、卩 链、可变区、恒定区、穿膜区、细胞浆区、细胞膜）研究发现，V区是一个氨基酸高度可变的区域实际上，V区是与抗原结合的部位，因此也将此区域 称为超变区或互补决定域（CDR）TCR的抗原结合位点是由双链的CDRs形成，CDRs在分子表面排列成 结合槽。

CDRs之外的V区是恒定的序列，称其为框架工作区信号传导分子CD3T细胞必须受到一个信号后才能使TCR结合抗原每一个TCR的两个抗原结合链与一束称为CD3复 合体的蛋白相关（图10—4）CD3复合体由五个不同的蛋白链（y、8、£、8）（或CD247）和s （表10—1） 排列组成，形成三个二聚体y—s、8—s和8—8或8—sTCR的卩链连接丫一s二聚体约80%的a/卩TCR 含一个8—8同源二聚体因此完整的复合体由a卩一ys—8s—88组成剩余的20%含8—s异二聚体，其由 aP—ys—8s—8s 组成图10—4 TCR复合体的结构信号传导蛋白为CD3约80%的a/p TCRs用88二聚体，其余的20%用 8—s异二聚体，大多y/8 TCRs可能用一个完全不同的信号传导复合体抗原结合位点、a链、卩链、8、8、 s、 8、 y、 s）表10 — 1 TCR-CD3受体复合体多肽链功能分子量（kDa）TCR a识别抗原和MHC45—60TCR卩识别抗原和MHC40—55TCR y识别抗原36—46TCR 5识别抗原40—60CD3y信号传导21—28CD35信号传导20 — 28CD3s信号传导20 — 25CD35信号传导16CD3s信号传导22CD4MHC II受体55CD8MHC I受体34CD4 和 CD8两个与TCR密切相关的蛋白是CD4和CD8°CD4是55kDa的单链糖蛋白，CD8是68kDa的二聚体（一 条链称为CD8a，而另一条则称为CD8卩）。

CD4和CD8都是免疫球蛋白超家族成员CD4或CD8决定T 细胞识别那类MHC分子（图10—5）比如，CD4只在辅助性T细胞上出现，结合抗原加工细胞上的MHC II类分子相反地，CD8只表达在细胞毒性T细胞上，结合MHCIa类分子人类、猪、鼠和猫的CD8 在T细胞上以a—卩异二聚体或更少见的以a—a同源二聚体形式表达当结合一个抗原提呈细胞上的MHC 分子时，CD4和CD8刺激TCR信号传导高出100倍图10 — 5 CD4、CD8在提高T细胞反应中扮演不同的角色这些分子将T细胞与抗原提呈细胞结合 在一起，保证信号实现有效传送在图6—7可见这两种细胞间的相互作用抗原提呈细胞、MHCII类、 抗原、CD4、5—5—5—s—a—卩一&—y、辅助性T细胞；异常细胞、MHC I类、抗原、CD8、5—5—5—s — a—卩一s—y、细胞毒性T细胞）协同刺激分子TCR与多肽一MHC复合体的结合不足以活化辅助性T细胞，还需要几个其他的协同刺激信号诱导机 体产生最适 T 细胞反应协同刺激信号主要包括三个群体首先，配体如表达在抗原提呈细胞上的 CD40 结合T细胞上的受体一旦T细胞开始活化，它们就会放大效应。

第二，抗原提呈细胞所分泌的细胞因子 提供其他的协同刺激，而这又决定T细胞对抗原反应的形式最后，最大的协同刺激需要细胞表面黏附分 子将T细胞和抗原提呈细胞紧密结合在一起协同刺激受体CD40是细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子受体家族巨噬细胞诱导其表达，并组成性地表达在树突状 细胞和B细胞上其配体CD154 （CD40L）是一个细胞表面分子，在TCR结合抗原几个小时后，由辅助 性T细胞表达（图10 — 6）CD154 一旦表达，就结合其受体CD40CD40 —CD154的相互作用很重要， 因其可使信号向两个方向传送T细胞将信号传送给抗原提呈细胞，抗原提呈细胞传送信号给T细胞传 送给T细胞的信号刺激T细胞表达表面分子CD28传送给抗原提呈细胞的信号刺激其表达CD80或CD86 或同时表达这两种分子CD40与CD154的结合刺激抗原提呈细胞分泌细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、 CCL3和TNF-a这信号延长树突状细胞的寿命，使B细胞产生针对抗原的反应，并活化巨噬细胞图10—6抗原提呈细胞与辅助性T细胞间的相互作用抗原与TCR的结合刺激T细胞表达CD40配 体（CD154）抗原提呈细胞上出现CD40。

CD28和CD152表达在T细胞上，而CD80或CD86表达在抗 原提呈细胞上T细胞是受到刺激还是抑制，这依赖于其上的受体T细胞、活化、抑制、抗原提呈细胞、 TCR、 MHCI、 CD154、 CD40、 CD28、 CD80/86、 CD152、 CD80/86）CD40和CD154相互作用所产生的信号诱导T细胞表达受体CD28°CD28的配体是表达在树突状细胞、 巨噬细胞、活化的T细胞上的CD80或表达在B细胞上的CD86反过来，CD28与CD80/CD86的结合刺 激T细胞表达另一受体CD152 （CTLA-4）CD152同样可结合CD80或CD86CD80/CD86与CD28的结 合是辅助性T细胞完全活化所必须的，CD28可将传送给T细胞的信号放大100倍，启动T细胞发生最适 细胞增值和产生细胞因子CD80或CD86与CD152结合，抑制T细胞活化通过CD28和CD152两种受 体，将两种不同的信号传送给T细胞，从而有效。