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残留溶剂测定法.docx

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    • 残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中 使用过,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂药物中常见的残留溶剂及 限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定,除另有规定外, 第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定;对其他溶剂,应根据生产工 艺的特点,制订相应的限度,使其符合产品质量标准的要求本法照气相色谱 法(《中国药典》2015年版四部通则0521测定本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂 的检验,也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法2仪器和用具2.1气相色谱仪,带FD检测器,顶空进样器2.2计算机,安装工作站软件2.3色谱柱2.3.1毛细管柱除另有规定外,极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用 2・3・1・1非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱2.3.1.2极性色谱柱 固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱2.3.1.3中极性色谱柱 固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷,(50%) 二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷,(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷, (14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷,(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧 烷的毛细管柱。

      2.3.1.4弱极性色谱柱 固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷,(5%)二苯基 -(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱2.3.2填充柱 以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小 球或其他适宜的填料作为固定相3供试品溶液和对照品溶液的制备3・1供试品溶液的制备3・1・1顶空进样除另有规定外,精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂; 对于非水溶性药物,可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂; 根据供试品和待测溶剂的溶解度,选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定 根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液,浓度满足系统定量测定 的需要3.1.2溶液直接进样 精密称取供试品适量,用水或合适的有机溶剂使溶解; 根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液,其浓度应满足系统定量 测定的需要3.2对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检査的有机溶剂适量,采用 与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液若为限度检查,根据残 留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度;若为定量测定,为保证定量结果的 准确性,应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度;通常 对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超 过2倍为宜。

      必要时,应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度4系统适用性试验4.1用待测物的色谱峰计算,毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000;填充柱 法的理论板数一般应大于10004.2色谱图中,待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5;4.3以内标法测定时,对照品溶液连续进样5次,所得待测物与内标物峰面积 之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%;若以外标法测定,所得待测物峰面积 的相对标准偏差(RSD)应不大于10%5测定法5.1第一法毛细管柱顶空进样等温法5・1・1当需要检查的有机溶剂数量不多,并极性差异较小时,可采用此法色谱条件柱温应根据待测溶剂及配制供试液的溶剂的沸点决定为避免 溶剂在柱内凝结,提高保留的重现性,柱温不宜太低,通常在40°C~l00°C间适 当选定;常以氮气为载气,流速为每分钟1.0~2.0ml;以水为溶剂时顶空瓶平衡温度 为70~85C,顶空瓶平衡时间30~60分钟;进样口温度一般为150C~200C;如 釆用FID检测器,温度为250°C5.1.2 测定法 取对照品溶液和供试品溶液,分别连续进样不少于 2 次,测定待测峰的峰面积由于静态顶空进样时,抽取的是处于气液平衡的顶空气,所以每个顶空瓶只能去取样一次;供试溶液必须放入2(n)个顶空瓶中,以保证2(n) 次进样的要求。

      5.2第二法毛细管柱顶空瓶进样系统程序升温法5.2.1当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时,可采用此法色谱 条件如为非极性色谱系统,柱温一般先在30°C维持7分钟,再以8°C/min的速 度升至120°C,维持15分钟;如为极性色谱系统,柱温一般先在60°C维持6分 钟;再以8C/min的升温速率升至100°C,维持20分钟;以氮气为载气,流速 为2・0ml/mn;以水为溶剂时顶空瓶平衡温度70~85°C,顶空瓶平衡时间30~60 分钟;进样口温度为200°C;如采用FID检测器,温度为250°C5.2.2具体到某个药品的残留溶剂检查时,可根据该品种项下的残留溶剂组成 调整升温程序5.2.3测定法取对照品溶液和供试品溶液,分别连续进样不少于2次,测定 待测峰的峰面积5.3第三法溶液直接进样法5.3.1主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制,可采用填充柱, 亦可采用适宜极性的毛细管柱5.3.2不应采用酸或碱作为溶剂5.3.3测定法 取对照品溶液和供试品溶液,分别连续进样2~3次,每次1~2pl, 测定待测峰的峰面积6计算法6.1限度检查 除另有规定外,按各品种项下规定的供试溶液浓度测定。

      以内 标法测定时,供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照 品溶液的相应比值以外标法测定时,供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于 对照品溶液的相应峰面积6.2定量测定 按内标法或外标法计算各残留溶剂的量7注意事项7.1 顶空条件的选择7.1.1 应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空温度对沸点较高的残留溶剂, 通常选择较高的顶空平衡温度;但此时应兼顾供试品的热分解特性,尽量避免 供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰7.1.2顶空平衡时间一般为30~45分钟,以保证供试品溶液的气-液两相有足够 的时间达到平衡顶空平衡时间通常不宜过长,如超过60分钟,可能引起顶空 瓶的气密性变差,导致定量准确性的降低7.1.3 对于有传输管的顶空进样器,传输管温度应适当,通常设定在 11O°C~120°C7.1.4对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件7.2定量方法的验证当采用顶空色谱系统测定时,供试品与对照品处于不完 全相同的基质中,故应考虑气液平衡过程中的基质效应由于标准加入法可以 消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响,故通常采 用标准加入法验证定量方法的准确性。

      当标准加入法与其他定量方法的结果不 一致时,应以标准加入法的结果为准7.3干扰峰的排除 供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶剂的 测定产生干扰干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质或其挥发性热降解 物与待测物的保留值相同供出峰);或热降解产物与待测物的结构相同(如甲氧 基热裂解产生甲醇)当测定的有机溶剂残留量超出限度,但未能确定供试品中 是否有未知杂质或其挥发性热降解物对测定有干扰作用时,应通过试验排除干 扰作用的存在对第一类干扰作用,通常采用在另一种极性相反的色谱柱系统 中对相同样品再进行测定,比较不同色谱系统中测定的结果如二者结果一致, 则可以排除测定中有共出峰的干扰;如二者结果不一致,则表明测定中有共出 峰的干扰对第二类干扰作用,通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断7.4含氮碱性化合物的测定普通气相色谱的不锈钢管路、进样器的衬管等对 有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用,致使其检出灵敏度降低当采 用顶空进行系统测定此类化合物时,应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路; 或釆用溶液直接进样法测定供试品溶液应不呈酸性,以免待测物与酸反应后 不易气化通常采用弱极性的色谱柱或填料经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性 化合物,如果采用胺分析专用柱进行分析,效果更好。

      对不宜采用气相色谱法 测定的含氮碱性化合物,可采用其他方法如离子色谱法等测定7.5检测器的选择对含卤素元素的残留溶剂如氯仿等,采用ECD检测器,易得 到高的灵敏度7.6由于不同的实验室在测定同一药品时可能采用了不同的实验方法,当测定 结果处于合格不合格边缘时,以釆用内标及标准加入法为准8应用8.1已知样品中残留溶剂的种类8・1・1测定方法的初步选择根据待测药品的结构和溶解性,选择合适的顶空条件和溶剂;根据质量标 准或工艺流程确定待检测样品中的残留溶剂种类,在表2、表3中选定适合的色 谱柱系统以达到最好的分离,并选择一种与待测残留溶剂无干扰的内标8.1.2测定方法的考察与优化8.1.2.1用所选溶剂配制对照品溶液并加入内标,并在所选色谱柱系统考察是否 能够达到分离要求,内标是否合适如果不能达到要求,根据情况进行适当的 调整,如调整柱温、流速等或选用其他色谱柱系统8.1.2.2精密称取样品0.2g置20m1顶空瓶中,加溶剂2.0m1溶解,加盖密封作 为供试品溶液在所确定的色谱条件下测定,考察供试品中待测残留溶剂是否 达到分离要求,内标出峰处是否有干扰如果不能达到要求,根据情况进行适 当的调整,如调整柱温、流速等或选用其他色谱柱系统。

      8.1.2.3最终确定色谱条件和内标8.1.3定量测定8.1.3.1配制足够量的一定浓度的内标溶液备用精密称取供试品约0.2g置顶 空瓶中,加内标溶液2.0ml溶解,加盖密封作为供试品溶液根据供试品溶液的 浓度计算出按照中国药典的限度应配制的对照品浓度,并用内标溶液配制8.1.3.2在相同的顶空条件和色谱条件下测定对照品和供试品并按内标法计算 结果8.1.4结果判定8.1.4.1 测定结果小于中国药典规定限度的组分,为残留溶剂项符合规定的组分8.1.4.2 当存在有干扰组分、限度边缘组分、不符合规定的组分时,要改变测定 条件做进一步的考察,以排除干扰因素,得到正确结论8.2未知样品中残留溶剂的种类8.2.1初步判断8.2.1・1精密称取药品约0.2g置20mI顶空瓶中,加溶剂2.0ml溶解,加盖密封 作为供试品溶液;8.2.1.2分别采用程序升温法,在非极性和极性两种色谱柱系统条件下,按推荐 的程序升温条件用顶空气相色谱法测定药品中所有挥发性组分的保留时间;在 相同色谱条件下测定丁酮的保留时间;8.2.1.3计算药品中所有挥发性组分相对于丁酮的相对保留时间8.2.1.4将两个柱系统中的挥发性组分相对于丁酮的保留时间分别与表3中的 相对保留时间比较,找出相对保留时间相差小于3%的有机溶剂,作为可能存在 的残留溶剂;8.2.1.5找出在两个柱系统中共同的可能存在的残留溶剂,即为药品中可能存在 的残留溶剂。

      8.2.2确定根据初步判断结果,使用有机溶剂标样配制对照品溶液,选择适当的等温 色谱系统测定对照品溶液和供试品溶液,供试品溶液中残留溶剂的保留时间应 与对照品的保留时间一致8.2.3验证如果药品中残留溶剂的保留时间与对照品的保留时间存在微小差异,难以 判断是否为同一种物质时,可用标准加入法进一步确定配制与药品中残留溶 剂浓度相当的对照品溶液,将对照品溶液加入药品中,在合适的色谱条件下测 定所得残留溶剂的色谱峰应为单一的尖锐对称峰如果色谱峰分叉或峰形变 宽、峰形不对称则表明药品中的残留溶剂与对照品不是同一物质8.2.4定量测定在确定残留溶剂种类后,按已知残留溶剂的方法进行测定,未检出需做检 出限。

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