新型抗肿瘤药物临床应用基本原则2021-泌尿系统肿瘤用药原文与解读.docx

泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司 Everolimus 1二、索拉非尼 Sorafenib 2四、阿昔替尼 Axitinib 3五、培唑帕尼 Pazopanib 4六、仑伐替尼 Lenvatinib 4※七、纳武利尤单抗 Nivolumab 5※八、帕博利珠单抗 Pembrolizumab 7九、替雷利珠单抗 Tislelizumab 8十、特瑞普利单抗 Toripalimab 9十一、奥拉帕利 Olaparib 10一、依维莫司 Everolimus制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：1.既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC），数据主要基于透明细胞肾癌2.与仑伐替尼联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期RCC合理用药要点：1.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：（1）轻度肝功能损伤（Child-Pugh A级）：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg2）中度肝功能损伤（Child-Pugh B级）：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg3）重度肝功能损伤（Child-Pugh C级）：如果预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。

2.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意非感染性肺炎的发生3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触5.和仑伐替尼的联合治疗的其他注意事项请参考“仑伐替尼”部分二、索拉非尼 Sorafenib制剂与规格：片剂：200mg适应证：晚期肾癌合理用药要点：1.CYP3A4诱导剂联合索拉非尼可减低索拉非尼的药物浓度，而根据目前数据，CYP3A4抑制剂和索拉非尼在临床药代动力学方面不太可能存在相互作用2.空腹给药，用药前无需进行基因检测3.存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量4.最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹避免应用CYP3A4强效抑制剂和强效诱导剂5.对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用三、舒尼替尼 Sunitinib制剂与规格：胶囊：12.5mg、25mg、37.5mg、50mg适应证：晚期肾癌合理用药要点：1.推荐剂量为50mg，每天一次，口服，服药4周，停药2周（4/2给药方案）2.根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量每天最高剂量不超过75mg，最低剂量为25mg。

根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂合用4.舒尼替尼服用4周，停药2周（4/2给药方案）可能会发现白细胞及血小板下降等严重骨髓抑制，因此用药期间需要密切监测血常规必要时可采用2/1给药方案，即舒尼替尼服用2周，停药1周四、阿昔替尼 Axitinib制剂与规格：片剂：1mg、5mg适应证：1.用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期RCC的成人患者2.联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗合理用药要点：1.阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg，每天两次，可与食物同服或空腹给药，每天两次给药的时间间隔约为12小时只要观察到临床获益，就应继续治疗直至发生不能接受的毒性如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量，应按常规服用下一次剂量2.建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量：（1）在治疗过程中，满足下述标准的患者可增加剂量：能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应、血压正常、未接受降压药物治疗当推荐从5mg，每天两次开始增加剂量时，可将阿昔替尼剂量增加至7mg，每天两次，然后采用相同标准，进一步将剂量增加至10mg，每天两次。

2）在治疗过程中，可能需要暂停或永久终止给药，或降低阿昔替尼剂量如果需要从5mg，每天两次开始减量，则推荐剂量为3mg，每天两次如果需要再次减量，则推荐剂量为2mg，每天两次3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂合用4.联合帕博利珠单抗治疗晚期肾透明细胞癌时，推荐阿昔替尼的剂量为5mg，每天两次，如能耐受，可考虑剂量滴定联合治疗期间帕博利珠单抗的用药要点请参见“帕博利珠单抗”部分五、培唑帕尼 Pazopanib制剂与规格：片剂：200mg适应证：本品适用于晚期RCC患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗合理用药要点：1.培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每天一次，空腹服药如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服2.剂量调整应根据个体耐受情况，按200mg的幅度逐步递增或递减，以控制不良反应培唑帕尼的剂量不应超过800mg3.在培唑帕尼使用期间，轻中度肝功能损伤患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测，对于基线总胆红素的数值≤1.5倍ULN，且AST及ALT的数值≤2倍ULN的患者，其剂量调整参见针对药物性肝毒性的剂量调整指南4.用药期间必须注意常见的肝功能损伤和高血压。

5.避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白的强抑制剂治疗六、仑伐替尼 Lenvatinib制剂与规格：胶囊：4mg、10mg适应证：与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期肾细胞癌（RCC）合理用药要点：1.推荐剂量为18mg口服联合依维莫司5mg口服，每天一次2.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂3.用药过程需密切监测不良反应的发生在肾癌治疗中，最常见的不良反应（≥30%）为腹泻、乏力、骨关节疼痛、食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎、高血压等必要时减量、暂停用药或永久停药4.减量推荐：需按照18mg→14mg→10mg→8mg的剂量减量5.严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为10mg6.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药※七、纳武利尤单抗 Nivolumab制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶适应证：本品联合伊匹木单抗适用于国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）评分为中高危的晚期肾细胞癌患者的一线治疗合理用药要点：1.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌的一线治疗基于CheckMate214研究。

该治疗方法已获得美国FDA和欧洲药品管理局获批，推荐临床剂量是纳武利尤单抗3mg/kg每次持续至少60分钟+伊匹木单抗1mg/kg每次持续至少30分钟，每3周一次，连续4次后，改为纳武利尤单抗3mg/kg每2周一次，每次持续至少60分钟但该适应证尚未获得国家药品监督管理局批准，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用2.IMDC评分内容包括：贫血（低于正常值下限）、中性粒细胞升高（高于正常值上限）、血小板升高（高于正常值上限）、KPS评分＜80、一线治疗距诊断时间＜1年、高钙血症每项为1分总分0分为低危人群，1～2分为中危人群，≥3分为高危人群3.因部分患者使用免疫治疗可能会出现假性进展（治疗最初数月内肿瘤出现短暂性增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小甚至消失），故只要观察到临床获益，应继续使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗至明确疾病进展或发生不可耐受的毒性如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展4.根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药不建议增加或减少剂量5.根据不良反应判断其与药物纳武利尤单抗及伊匹木单抗的相关性。

如发生4级或复发性3级，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应充分分析引发该不良反应的可能的药物，可能需要永久性停用双抗或纳武利尤单抗或伊匹木单抗6.老年患者数据有限，轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量重度肾功能损伤患者的数据有限7.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对中重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究8.纳武利尤单抗±伊匹木单抗可引起免疫相关性不良反应因为不良反应可能在免疫治疗期间或免疫治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测9.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因根据不良反应的严重程度，暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗必要时与相关领域学科进行多学科诊疗10.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗※八、帕博利珠单抗 Pembrolizumab制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：1.帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗2.适用于含铂化疗后疾病进展的晚期尿路上皮癌治疗合理用药要点：1.帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗适应证是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-426临床研究的结果。

帕博利珠单抗通过静脉注射给药200mg固定剂量，每3周一次，每次持续至少30分钟，阿昔替尼5mg，每天两次口服（部分患者进行了剂量滴定）帕博利珠单抗用于不耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌的一线治疗适应证是基于Ⅱ期单臂临床研究KEYNOTE-052的研究结果，该联合方案已获得美国FDA批准，但目前尚未得到国家药品监督管理局的批准，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌的二线治疗适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-045的研究结果，该治疗方案已获得美国FDA批准，但目前尚未得到国家药品监督管理局的批准，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用2.对于既往靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌，也可以考虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于二三线治疗3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量5.根据不良反应判断其与药物的相关性如发生4级或复发性3级，考虑与帕博利珠单抗相关的不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。

有关阿昔替尼的具体用法详见阿昔替尼部分的介绍6.老年患者（≥65岁）与年轻患者（＜65岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异，无需在这一人群中进行调整，轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限7.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究8.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测9.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因根据不良反应的严重程度，暂停帕博利珠单抗治疗，并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗必要时与相关领域学科进行多学科诊疗10.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗九、替雷利珠单抗 Tislelizumab制剂与规格：注射液：100mg（10ml）/瓶适应证：适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局。