原发性骨髓衰竭性贫血的鉴别及治疗.doc

原发性骨髓衰竭性贫血的鉴别及治疗邵宗鸿（天津医科大学总医院血液肿瘤科）【摘 要】 原发性骨髓衰竭性贫血是一组极易误诊的造血系统重症它包含再生障碍性贫血、纯红细胞再障、免疫相关性全血细胞减少、免疫相关性贫血、低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常 综合征和意义未明的原发性血 细胞减少 该组疾病的正确诊断基于对患者详尽的问史查体、全面的血象骨髓和病理机制 检查以及必要的实验性治疗提高该组疾病疗效有赖于及时去症、合理治本、足疗程刺激造血等原发性骨髓衰竭或功能低下引起的贫血统称为骨髓衰竭性贫血（BMF-A） 【1】 其包含：细胞免疫异常通过淋巴因子或效应 T 细胞杀伤造血干细胞或红系祖细胞引起的再生障碍性贫血（AA）和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA） ；体液免疫异常通过自身抗体抑制、杀伤或介导巨噬细胞吞噬造血细胞引起的免疫相关性全血细胞减少（IRP） 、自身抗体中和促红细胞生成素（EPO）或阻断 EPO 受体通路导致的免疫相关性贫血（IRA） ；造血干祖细胞 PIG-A基因突变导致的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）或克隆性间变（dysplasia）导致的骨髓增生异常综合征（MDS） ；意义未明的原发性血细胞减少（ICUS） 。

正确诊断此类贫血并因症施治具有重要临床意义一、BMF-A 的诊断历史上，人们最早认识 BMF-A 是从血细胞形态学研究开始的，由于此类疾病具有相似的血象和骨髓象，被统称为一种病，即 AA 综合征以后随着临床观察的深入和实验室技术的提高，人们发现此类疾病无论治疗反应、临床转归，还是生物学特征均具有明显的“异质性” 对“异质性”的深入剖析，导致 AA 综合征的“解体’,陆续发现上述机制相对明晰的独立疾病体系综合近年人体对 BMF-A 的认识和本课题组工作 【2~57】 ，现提出以下鉴别诊断此类贫血思路1、 问史查体，详尽搜集有助于贫血诊断的直、间接证据面对患者，问史可得下述信息：贫血及其它血细胞减少的症候群、贫血症候的程度与发展速度、与贫血相关的危险因素、药物干预的效果、造血系统以外器官的功能状态等；查体可见：贫血及其伴随体征，如是否苍白、有无黄疸、粘膜甲床毛发骨骼发育情况、有无出血发热和肝脾淋巴结肿大、心肺泌尿生殖器官和神经系统有无异常等综合问史查体结果，初步判断：是否贫血？是否单纯贫血、急慢性贫血、溶血性贫血、良恶性贫血、先后天贫血？有无并发症？具体讲：原发性获得性 AA 男女无别，年龄无限（老年人相对多发） ，有贫血、出血和感染症候群，可能有某些危险因素接触史，肝炎相关性 AA 可有肝炎的病史及相应表现，慢性 AA 可合并贫血性心脏病，无浸润、溶血、营养缺乏、先天发育异常等。

PRCA 无特殊性别年龄分布，仅有贫血表现，可合并胸腺瘤的症状和体征，可有病毒感染史IRP 相对多见于女性，各年龄组均可见，有类似 AA 的表现，可有自身免疫性疾病的症状体征和病史，如合并糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、免疫性肝病、肾病、风湿、红斑狼疮等，可有过敏史，可合并妊娠或在接种疫苗/感染后发病或复发，对免疫抑制剂有反应，病情迁延IRA 也有单纯贫血表现，余同 IRP骨髓低增生 PNH 无性别年龄分布特征，临床表现类同 IRP，部分患者可有缺铁、黄疸、胆道炎症、栓塞表现MDS 多见于老年人，除贫血、感染、出血症候群外，少部分人可脾大，可有射线、苯类化合物接触史，可有癌性疾病家族史，可有其他肿瘤及放化疗史ICUS 的病史特点是意义不明的血细胞减少症候群持续 6 个月以上 【58】 2、 核实血象，确定贫血的形态学特点，为贫血诊断提供线索血常规检查是诊断所有贫血性疾病的基础，它可反映：贫血程度、红细胞大小/形状/分布/内含物、网织红细胞多少、白细胞多少/形状/内含物、中性粒细胞比例、有无幼稚细胞、血小板多少/形状/分布等AA 多为全血细胞减少，正细胞性贫血，网织红细胞计数低于正常，中性粒细胞百分数和绝对值均减低，血小板少，各类血细胞无形状/分布异常，无幼稚细胞。

PRCA 呈正细胞性贫血，网织红细胞计数降低，白细胞和血小板计数正常，少数患者淋巴细胞比例偏高（淋巴细胞绝对值持续增高者应注意慢性淋巴细胞增值性疾病的可能） IRP 患者可呈正细胞或大细胞性贫血，网织红细胞计数多正常或增高（自身抗体阻断 EPO 通路者网织红细胞计数降低） ；白细胞计数减少或正常，中性粒细胞百分数可不低；血小板多减少，部分患者血片中血小板有凝聚趋势，应注意合并心磷脂抗体或狼疮抗凝物质导致小栓塞而引起的消耗性血小板减少骨髓低增生 PNH 患者血象特点多与 IRP 相同，差别主要是红细胞形态，由于不同程度的血红蛋白尿（失铁） ，PNH 红细胞可呈小细胞低色素若发现 PNH 红细胞体积偏大，应注意有无自身抗体封闭 CD59 导致假 PNH 克隆之可能（实质上是 IRP 或自身免疫性溶血） MDS 血象特点是病态造血现象：大细胞（DNA 代谢紊乱）或小细胞（铁代谢异常）性贫血，网织红细胞计数可不低，可见有核红细胞，合并骨髓纤维化者可见泪滴样红细胞；中性粒细胞多减少，胞浆颗粒或粗大或细小且分布不均，核有分叶不良现象，可出现幼稚甚至原始细胞，部分病例单核细胞增多；血小板减少且有形态异常（如气球样血小板、巨大血小板等） 。

ICUS 血象特点与 IRP、PNH 或 MDS 相似，不同于 AA3、 多部位骨穿，客观评价造血功能骨髓涂片和活检反映造血细胞数量、质量和分布不同 BMF-A 有不同骨髓特点：AA 是一种红髓衰竭性疾病，无论骼骨还是胸骨，粒红巨三系都不同程度减少，淋巴细胞、组织嗜碱细胞和脂肪细胞相对增多，骨髓小粒空虚，多部位骨穿及病理检查看不到代偿性“热灶” ，细胞形态及分布无异常PRCA 骨髓红系明显减少，粒系、巨核系无异常IRP 骨髓可增生减低、活跃或明显活跃，红系或粒系或巨核系数量不少，易见红系造血岛或巨噬细胞吞噬血细胞现象（IgG 温抗体型） ，可见巨幼改变（合并内因子抗体）或红细胞异形性（IgM 冷抗体型） ，可见粒系左移、核浆发育不平衡或颗粒增多（合并感染或用集落刺激因子治疗中） ，浆细胞易见，骨髓小粒多不空虚，红髓分布不均（多数胸骨骨髓代偿增生） IRA 骨髓象与 PRCA 相似，少数患者也可有巨幼改变PNH 患者的骨髓特点与 IRP 相似，部分患者合并缺铁有小细胞低色素和“碳核”现象MDS骨髓特点是分化发育不良；红系类巨幼改变（DNA 代谢障碍）或小细胞低色素（环形铁粒幼细胞贫血） 、多核（特别是奇数核） 、原/早幼红细胞增多；粒系原始细胞增多，核分叶不良，核浆发育不平衡，胞浆颗粒数量和分布异常，Aure 小体出现；巨核细胞体积变小（淋巴样小巨核） ，异形血小板；髓系细胞分布异常（原始细胞异位和 CD34+细胞聚集） ；合并骨髓纤维化者有“干抽”现象和泪滴样红细胞。

ICUS 骨髓特点应类同 IRP、PNH 或 MDS，但不符合 AA4、 检测造血功能衰竭或低下的机制，确定贫血性疾病的诊断严格意义上讲，问史查体、血象和骨髓检查都仅能回答是否贫血、贫血是否源于造血功能低下，而不能直接回答造血功能低下是何病所致病史和形态学特点与贫血性疾病间的联系时相关性联系要确定 BMF-A 的诊断，必须做有关骨髓衰竭（BMF）形成机制的检查AA 是 T 淋巴细胞“瀑布激活”凋亡骨髓所致，故凭形态学检查疑诊 AA 时应追查 T 细胞激活的证据，如Ⅰ型淋巴因子（TNF、INF、IL2 等） 、T 效应/T 辅助细胞数量/亚群/功能/、DC1 激活型与未激活型比例、T 调控细胞数量及功能等PRCA 是 T 淋巴细胞单纯凋亡红系所致，故也应做 T 细胞激活状态的检查IRP 和 IRA 是体液免疫异常累及骨髓活阻断造血刺激因子对骨髓的正调控作用所致，故应查骨髓细胞自身抗体、B 细胞亚型（B1 和 B2 细胞）和功能（脑浆中 Ig 量） 、调控 B 细胞的 Th2 和滤泡型 T 细胞、Ⅱ型淋巴因子（IL4、IL10）和 DC2 等PNH 是造血干祖细胞 PIG 基因突变导致锚链蛋白缺失所致，故应检测外周血或骨髓细胞膜表面锚链蛋白CD59 和 CD55 表达，若有条件也可进一步做 PIG 基因检测。

MDS 骨髓细胞分化发育不良的主要机制是异常造血克隆失去了正常分化能力而是有了趋白血病特征，故国内外学着不谋而合地提出应多指标“捕捉”MDS 克隆，如检查染色体核型、癌基因突变、骨髓细胞表型和体外生长方式等当然，ICUS 恰恰是上述机制检查均阴性，即病例“意义不明” 需要指出的是，诊断 ICUS 时应意识到，这时人们认识某些不典型或新 BMF-A 的“过渡阶段” ，部分 ICUS 会逐步展现出典型面目：或 MDS 或 IRP 或 PNH 或人们尚未认识的心的疾病5、 实验性治疗，凭治疗反应回顾性诊断贫血临床上有时做尽了检查，仍不能确定贫血诊断，即遇到了“ICUS” ，怎么办？路有两条：其一，对贫血相对较轻、积极治疗没有价值或不具备积极治疗条件者，暂时诊断 ICUS，不加治疗干预（仅给必要的支持治疗） ，静观其变（定期追踪重要指标的变化） ，待疾病路出“庐山真面目”再确诊并因症施治其二，对贫血较重、急需并具备积极治疗条件者，在征得家属同意（确保合法！）后，可针对可能性最大且有积极治疗价值多的拟诊，予以足量足疗程的试验性治疗，疗效明显可回顾性确诊，否则排除拟诊如：无法确诊 IRP 抑或 MDS 时，可先拟诊 IRP，与足量肾上腺皮质激素或/和静脉丙种球蛋白加促造血（造血生长因子）治疗，若显效甚至达临床治愈，可确诊 IRP，并排除 MDS。

一、 BMF-A 的治疗正确诊断疾病的目的是合理、有效治疗BMF-A 治疗包括以下几方面1、 对症支持，为治本治疗实施、起效“保驾” 由于造血功能衰竭，多数 BMF-A 患者有严重感染、贫血和出血表现感染不仅在 BMF-A 患者多发，而且影响治本治疗实施和效果预防感染的措施包括隔离空气、空气消毒、床单位消毒、洁食和个人卫生，对严重粒细胞缺乏患者可预防性服用唑类抗真菌药，合理使用造血刺激因子、免疫球蛋白、成分血支持及避免使用细胞毒药物皆可降低感染风险对预防失败后的感染应采用“hitting hard”和“降阶梯”经验治疗原则，并注意足疗程必要时红细胞输注，维持血红蛋白水平在 80 克/升左右，有助于维护心肺功能，特别是减少心脏并发症血小板过低或出血倾向明显时，应酌情输注血小板并加用止血药（如刺激血小板功能的止血敏、抗纤溶的止血环酸/氨基己酸等） 保肝、保肾、保胃、补钙、补充造血原料和维持正氮平衡、水电解质平衡的治疗对 BMF-A 患者也是十分重要的2、 因病施治，阻断骨髓衰竭的上游环节，为造血恢复创造条件要使不同的 BMF-A患者造血功能恢复，针对其发病机制的治疗是真正的“治本” 对 AA 应采用强化细胞免疫抑制（IIST）治疗，实践证明：抗人淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）至今仍是“抗鼎治疗（corner stone therapy） ”，ATG 后续环保霉素（CSA）持久抑制过度激活的 T 细胞瀑布（抑制 Th1） ，两药“珠联璧合”可使 AA 疗效达 70%以上；其它免疫抑制剂的疗效尚待验证。

PRCA 可采用与 AA 类似的免疫抑制治疗IRP 的治本治疗侧重于抑制体液免疫，如肾上腺皮质激素、大剂量免疫球蛋白（HDIVIG） 、环磷酰胺（CTX） 、硫唑嘌呤、CD20 单克隆抗体等，CSA 通过抑制 Th2 也可下调体液免疫，故可用于 IRP 的巩固治疗IRA 的免疫治疗同 IRP理论上 PNH 的治本治疗应该是 PIG 基因修饰；实际上，临床上现行三类治疗：一是肾上腺皮质激素抑制造血细胞膜表面免疫球蛋白对补体的激活，进而保护 PNH 细胞不被溶解；二是 C5b 单克隆抗体阻断补体复合物形成进而保护 PNH 细胞；三是联合化疗或骨髓移植减少PNH 克隆MDS 的治本治疗目前。