71氯霉素生产工艺原理.ppt

第七章第七章 典型化学制药工艺典型化学制药工艺 第七章第七章典型化学制药工艺典型化学制药工艺 17.1.1 氯霉素简介7.1.2 合成路线及其选择7.1.3 氯霉素生产工艺7.1.4 思考题7.1 氯霉素的生产工艺 制药工艺学制药工艺学氯霉素氯霉素2第七章第七章简介7.1.1 7.1.1 氯霉素简介v 结构v 名称v 药理性质v 理化性质v 临床应用 3•是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素属抑菌性广谱抗生素敏感菌有肠杆菌科细菌及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感因对造血系统有严重不良反应，需慎重使用4第七章第七章简介氯霉素的结构\名称化学名称为化学名称为D D- -苏式苏式-(-)--(-)-N N-[-[αα-(-(羟基甲基羟基甲基)-)-ββ- -羟基羟基- -对硝基对硝基苯乙基苯乙基]-2,2-]-2,2-二氯乙酰胺，二氯乙酰胺，D D-threo-(-)--threo-(-)-N N-[-[αα- -(hydroxymethyl)(hydroxymethyl)-β-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2--hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamidedichloroacetamide。

霉素的化学结构含有对硝霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还酰胺三个部分，分子中还含有氯其抗菌活性主要含有氯其抗菌活性主要与丙二醇有关与丙二醇有关 5第七章第七章简介药理性质(1)v 抗菌谱： 1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染 6第七章第七章简介药理性质(2)v不良反应： 1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能， 2）长期应用可引起二重感染 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症 7第七章第七章简介氯霉素理化性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，v味苦v熔点149~153℃v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶v比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)8临床应用•临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者 •应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。

9•7.1.2 合成路线及其选择10具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线11一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料12此此法法的的缺缺点点是是缩缩合合时时消消耗耗过过量量的的对对硝硝基基苯苯甲甲醛醛，，若若减减少少用用量量，，则则得得到到的的产产物物全全是是不不需需要要的的赤赤型型对对映映体体，，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料13 这这条条路路线线的的合合成成步步骤骤不不多多，，各各步步收收率率不不低低，，是是一一条有发展前途的合成路线条有发展前途的合成路线对苯甲醛为起始原料对苯甲醛为起始原料1415二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮16乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟其其优优点点是是硝硝基基乙乙苯苯的的异异构构体体不不需需分分离离，，成成肟肟后后对对位位体体沉沉淀淀析析出出，，而而邻邻位位体体留留在在母母液液中中，，可可省省去去分分离离步步骤骤。

本本法法的的缺缺点点是是工工艺艺过过程程复复杂杂，，原原料料品品种种种种类类较较多多，，而而且且邻邻位位体体的的综综合合利利用用仍仍较较困困难难故故与与上上述述路路线线相相比比并并没有显示多少优越性没有显示多少优越性17从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺羟基对硝基苯乙胺 优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、收率较高若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安全缺点是胺化一步收率不够理耗酸少、生产过程安全缺点是胺化一步收率不够理想18从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经β-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经Prins反应反应19第七章第七章生产工艺生产工艺7.1.3 氯霉素生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 2 对硝基对硝基- -αα- -乙酰氨基乙酰氨基- -ββ- -羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 20第七章第七章生产工艺生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程其过程•1 1）对硝基乙苯的制备）对硝基乙苯的制备 •2 2）对硝基苯乙酮的制备）对硝基苯乙酮的制备 21第七章第七章生产工艺生产工艺 1 1）对硝基乙苯的制备）对硝基乙苯的制备乙苯 邻硝基乙苯邻硝基乙苯对硝基乙苯对硝基乙苯间硝基乙苯间硝基乙苯22第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺•混酸的制备：•先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。

加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃加毕，冷至20℃ 23第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺•对硝基乙苯对硝基乙苯：：•先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至40℃~45℃，继续保温 1h ，使反应完全•然后冷却至20℃，静置分层用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液•连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体24第七章第七章生产工艺生产工艺 2 2）对硝基苯乙酮的制备）对硝基苯乙酮的制备 对硝基苯乙酮对硝基乙苯对硝基乙苯对硝基苯甲酸 25第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺1 1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%90%），逐渐升温至），逐渐升温至150℃150℃以激发反应，在以激发反应，在135℃135℃进行反应当反应生进行反应当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。

程度时停止反应，稍冷，将物料放出2 2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐冷却、过滤，干燥，便得对苯甲酸转变为钠盐冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮硝基苯乙酮 26第七章第七章生产工艺生产工艺2 对硝基对硝基- -αα- -乙酰氨基乙酰氨基- -ββ- -羟基苯丙羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程•1）对硝基）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 •2）对硝基）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备 •3）对硝基）对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备乙酰胺基苯乙酮的制备•4）对硝基）对硝基-α-乙酰氨基乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的 制备制备 27第七章第七章生产工艺生产工艺 1）对硝基）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备原理对硝基苯乙酮 对硝基-α-溴代苯乙酮 28第七章第七章生产工艺生产工艺 反应历程烯醇化 29第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。

保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应 30第七章第七章生产工艺生产工艺 2）对硝基）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备原理对硝基-α-溴代苯乙酮 对硝基对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐 六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 31第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺•1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点 2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯 3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 32第七章第七章生产工艺生产工艺 3 3）对硝基）对硝基- -αα- -乙酰胺基苯乙酮的制备乙酰胺基苯乙酮的制备原理对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮 33第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 •1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。

在18℃~22℃反应1h测定反应终点•2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7 34第七章第七章生产工艺生产工艺 4）对硝基）对硝基-α-乙酰氨基乙酰氨基-β-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备 原理对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 35第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 •1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点•2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤，干燥得到对硝基对硝基- -αα- -乙酰氨基乙酰氨基- -ββ- -羟基苯丙羟基苯丙酮酮36第七章第七章生产工艺生产工艺 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 •1 1））DL-DL-苏型苏型-1--1-对硝基苯基对硝基苯基-2--2-氨基氨基-1,3--1,3-丙丙 二醇的制备二醇的制备 •2 2））DLDL- -苏型苏型-1--1-对硝基苯基对硝基苯基-2--2-氨基氨基-1,3--1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 •3 3）氯霉素的制备）氯霉素的制备 37第七章第七章生产工艺生产工艺 1））DL-DL-苏型苏型-1--1-对硝基苯基对硝基苯基-2--2-氨氨 基基-1,3--1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备 原理38第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 •①异丙醇铝的制备；•②缩合反应，形成六元环过度态；•③还原反应，把羰基还原成仲醇基；•④水解，把乙酰基除去；•⑤氨基游离 。

39第七章第七章生产工艺生产工艺 2 2））DLDL- -苏型苏型-1--1-对硝基苯基对硝基苯基-2--2-氨基氨基- - 1,3- 1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分 原理右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋体 左旋“氨基醇”40第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 •1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入拆分罐内，升温至50℃~55℃，加入活性炭脱色，过 滤 投 入 “氨 基 醇 ”消 旋 体 ， 在 压 力2.1×104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋•2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上 41第七章第七章生产工艺生产工艺 3 3）氯霉素的制备）氯霉素的制备 原理右旋“氨基醇”氯霉素 42第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 •将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65℃左右反应1h加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。

43第七章第七章思考题7.1.4 思考题v 1 氯霉素有几个手性中心，哪种有药 理活性？ 2 氯霉素有几种合成路线？44。