细胞信号转导通路与动脉粥样硬化的研究进展.docx

细胞信号转导通路与动脉粥样硬化的研究进展动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是由单核/淋巴细胞黏附并激活内皮细胞(EC)而开启的由多种原因致使的疾病，是冠状动脉疾病、周围动脉疾病、脑梗 死等血管性疾病的病理基础不同细胞因于发挥生物学功能均是通过与细胞膜表 面受体彼此作用，通过跨膜信号转导活化细胞内的相关信号通路，最终增进靶基因 的表达介导细胞因于生物学活性的信号通路在AS的发生、进展中具有重要作 用，目前人们已经对AS形成中的相关信号通路的作用迸行了普遍研究，并针对相 关信号通路而采取的新型医治方式取得了重大的进展1炎症相关信号通路与AS在AS病变发生进展进程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，乃至 不稳固斑块的形成和破裂，始终都有各类炎症细胞和大量的炎症介质参与，存在 变质、渗出和增生各类危险因素损伤血管内皮，上调产生单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)和巨噬细胞集落刺激因于(M CSF),趋化召募并増殖单核/巨噬细胞 同时分泌的各类细胞黏附分于增进血小板、粒细胞、单核细胞等黏附于血管内皮, 释放多种生物活性因于，触发启动炎症反映，促成AS病变的发生和进展核转 录因于xB(NF xE)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)S Janus激酶 信号转导转 录激活因于0AK STAT)是细胞内3条重要信号通路。

1.1 NF 心信号通路NF 是由R7蛋白家族的成员以同源或异二聚体形式组成目前发觉的 哺乳动物的 Rd 蛋白包括 RclA(p6五、NF xB3)、Rcl(c Rul)、RclE、NF zBl(p50) 和NF xB2(P52),结构上它们的N端都具有一个由3()()个氨基酸组成的Rd同源区该区域含有二聚体化区,PNA结合区和核定位信号区，别离具有与同源或异源 亚基形成二聚体、与DNA上的注序列结合、与xE抑制蛋白(b

由于NF zB与lxB亲和力大于与其DNA的亲和力，在核内与新合成的IxB结合,使其从DNA 上解离下来,然后在IxB分于中的核输出序列作用下促使NF zB从头回到细胞 质中NF /E活化与失活的循环调控，维持了细胞内环境稳固研究发觉,活化的ZF xB存在于AS病灶的光滑肌细胞(SMC)、巨噬细 胞、ec等多种细胞中这条通路激活后能够调节编码促炎细胞因于、黏附分于、 趋化因于、生长因于和环氧合酶2(COX 2)和诱导型一氧化氮合酶(ZC)S)等基 因的表达通过大规模的临床研究表明，在NF xB高度表达的主动脉AS患者中, 主动脉处于超炎症状态因此，NF xB高度表达的诊断参数提供了一种炎症依 据,证明可能致使AS给予低密度脂蛋白受体基因(LDLR / )小鼠高脂饮食后, 研究者们初期即可在其主动脉根部发觉内皮细胞内NF zB的活化，而该部位在 接下来的观察中将进展成为AS斑块E&vin Kantcrs等研究发觉一样给予高脂饮食，利用新型的鼠单克隆抗体，在NF 心1表达缺点的小鼠比对照组AS的发生率低1.2 MAPK细胞内信号转导通路MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它普遍存在于体内大多数细胞 内，对细胞的增殖、分化、凋亡及应激反映具有相当重要的作用。

真核细胞中，已 肯定出细胞外信号调节激酶(ERK)(P42/P44MARK)通路、应激活化蛋白激酶 (SAPK)/JNI< i甬路、P38MAPK通路尺ERK5通路4条MAPK信号转导通路其中 ERK1/2通路可被多肽生长因于和佛波酯激活,对机械刺激也可作出反映JNK和 P38通路对生长因于和佛波酯反映微弱，但对炎症因于，应激刺激如高温、渗透压转 变、紫外线、DNA损伤剂和蛋白合成抑制剂反映强烈，因此又被称为SAPKo已 知ERK5通路可被生长因于、氧化应激、高渗刺激等因素激活，但对其上游的信号 分于尺其激活后产生的生物学效应不是很清楚这4条通路在胞内都是经 MAPKKK,MAPKK和MAPK3级级联反映将信号传至核内，作用于特定的靶基因, 发挥生物学效应有实验表明，与载脂蛋白E /小鼠比较,JNK2缺失的载脂蛋白E /小鼠AS损害明显减少将载脂蛋白E / JNK2 /小鼠的骨髓移植到载 脂蛋白E /小鼠体内时该小鼠的AS损伤将必然程度减轻Lu等发觉MAPK 信号通路的下游盘状结构域(DDR)1受体，在AS血管损伤的光滑肌细胞中表达增 加，1型胶原诱导SMC迁移是通过DDR1受体信号介导的。

有实验证明褪黑素能 降低由氧化型低密度脂蛋白(ox LDL)诱导的高脂血症模型人脐静脉内皮细胞 (HUVECs)中MLCK的表达与活性，可能与信号调节通过ERK/MAPK信号转导 通路降低了 AS斑块形成相关1.3 JAK STAT和转导于信号通路JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，由4个成员组成:JAK—、JAK二、TYK2 和JAK3 o前3者普遍存在于各类组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髄和淋巴系 统它们别离参与干扰素仅、卩、丫和白细胞介素3〜六、粒 巨细胞集落刺激因于 等细胞因于的信号转导进程，具有高度的保守性，是一条细胞因于对免疫反映、 血细胞生成、神经和胚胎发育的调节和细胞増殖凋亡等多效性的传导通路JAK 的酪氨酸磷酸化底物是STATs家族成员在哺乳动物细胞中，STATs家族能够 分为七个亚型 ST ATI、STAT 二、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6 STAT的C结尾转录激活扣构域在各个亚型中存在着较大的不同，这与不同类型 的细胞因于激活下游不同亚型的STAT从而激活不同基因有关STAT3作为JAIC/STAT信号转导途径中的一个重要的信号分于，IL 6 能够结合IL 6受体的oc链和糖蛋白13O(GE13O),而后激活JAK1和STAT3。

干扰 素(IFN)(X激活JAK1和JAK2后通常再激活STAT蛋白IFN 丫是一种免疫调节 和抗菌因于，H")等研究表明，IFN 丫能够使ABCA1表达增多，可能第一是通 过JAK/STAT1信号传导途径上调肝X受体 敏表达，并降低胆固醇，从而减少AS 发生中泡沫细胞的形成levy和Granot报导,STAT3通过直接对初期反映基因的 转录激活，从而调控VSMC中増殖信号的传递,而大鼠颈动脉球囊损伤后初期即出 现JAK2R STAT3的诱导性增髙，并在术后7 d达到峰值2 泛素 蛋白酶体通路(ubiquitin prolcasomc system, UPS)与 ASUPS普遍存在于真核生物细胞中，由泛素(lb)、泛素活化酶(E1).泛素 耦联酶(E2s)、泛素 蛋白连接酶(E3s)、26 S蛋白酶体和泛素再循环酶等组成 UPS是ATP依赖性的,非溶酶体蛋白质的降解通路，不仅降解变性、异样或起短暂作用的蛋白质，而且能降解转录因于、内膜蛋白和细胞周期蛋白等天然蛋白质UPS在维持蛋白质稳固状态、调节细胞程序性死亡和控制细胞周期等进程中起重 要作用研究发觉,细胞内8()%〜90%的蛋白质是由UPS来降解的,因此,UPS被以 为是细胞内蛋白质降解的主要通路，对维持细胞及整个生物体的正常功能,起着重 要的作用。

Hcrrmaim等发觉急性冠状动脉综合征患者不稳固斑块内泛素与T细胞 一路表达，影响后者功能,参与炎症反映并改变斑块稳固性泛素耦联酶9参与 Fas下游信号转导并介导细胞凋亡Marfclla等发觉晨起血压对AS稳固性的影响 是通过CPS发挥作用Marfella等还发觉AS患者泛素水平升高但蛋白酶活性减 低,UPS功能减低增进细胞老化加速AS进程Yamada等对进行过主动脉及二尖 瓣手术的60名患者(平均年龄64.5岁)进行调査分析，Ub和巨噬细胞易出此刻有瓣 膜疾病患者的心瓣膜上，而且UPS还能够通过炎性迸程以增进AS的发生3 Wnt信号通路与ASWnt蛋白是一组富含半胱氨酸的糖基化蛋白，参与细胞的增殖、分化、 凋亡和控制细胞的定位等进程，而且在无脊椎和脊椎动物心脏发育进程中也起到 关犍作用在胚胎发育期,Wnt信号的失调将会致使夭折或发育缺点，在成体中则 会致使包括癌症在内的多种疾病的发生Wm信号通路是一条繁杂的信号网络，目前的研究以为至少有3个分支： ①经典Wni通路;②監nt/细胞信号极性(PCP)通路;③*nt/钙离于通路在一项对 阻止AS迸展策略研究中,证明经信号通路增强单核内皮细胞粘附而没有 改变粘附分于的表达水平。

周细胞(pericytes)是主要的内皮支持细胞，紧靠EC,它有 调控EC的成熟、稳固微血管壁尺增进新生血管和血管出芽等功能周细胞沿着 脂肪生成、软骨生成和骨生成方向的异样分化与AS和血管钙化有关灾nt信号 抑制周细胞向脂肪系分化而增进其向软骨系分化提示Wnt信号通路可能与AS 的发生有关研究者已在载脂蛋白E基因缺点小鼠和同意动脉内膜切除术的病 人的颈动脉内膜下发觉大量Wnt5a在巨噬细胞积累的区域，同时也发觉了大量 Toll样受体4(TLR 4)o定量RT PCR检测显示，内毒素脂多糖(LPS)(已知的 TLR 4配体诱发)刺激某种巨噬细胞而使Wnt5a的mRNA表达这些都证明 Wnt5a在人类和小鼠AS病变中有表达4 Rho/Rho激酶信号通路与AS早在1985年，Rho被确以为是Ras的哺乳动物基因同系物并因此而得名 (Ras homologue)它普遍散布于哺乳动物的组织细胞中，被称为小G蛋白超家族, 并因具有GTP酶活性，又称为RhoGTP酶，是目前研究最为详细的相关单 体GTP酶RhoGTP酶有与GDP结合或GTP结合的两种失活或激活状态，前 者定位在细胞浆内，而后者与细胞膜相结合，在细胞的信号转导通路中作为信号 转换器或分于开关，作用于细胞骨架或其靶蛋白而产生多种生物效应。

现已证明Rho的下游靶效应分于有7()多个，Rh激酶(ROCK)是其最主 要和最直接的效应分于ROCK又称Rho相关激酶,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 是目前功能研究最为详细的Rlio下游靶效应分于ROCK参与AS发病机制的途 径如下：①増进单核细胞内皮下迁移:在单核细胞穿越内皮细胞层的迁移迸程中, 需要发生形态及黏附力的转变oROCK主要减弱单核细胞尾部整合蛋白调节的黏 附力，从而增进胞尾收缩及增强穿越内皮细胞的能力②增进纤溶酶原激活剂抑 制物1 (PAI 1)的表达:在鼠离体光滑肌细胞实验中，抑制ROCK的活性可完全 抑制AS诱导的光滑肌细胞PAI ImRNA的表达，但并非影响ERK的激活ROCK可能通度日化转录因于，包括活化蛋白1&血清反映因于等来调节PA11的表达③ROCK增强EC的通透性:应用ROCK抑制剂Y 27632,可明显 抑制EC的通透性ox LPL,溶血磷脂酸，凝血酶激活ROCK,因此抑制了 肌球蛋白磷酸化酶的活性，增加了肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化，致使收缩, 通透性增加④R()CK增进SMC增殖:血管中膜SMC迁移与增生是AS的大体 病理改变之一ROCK参与凝血酶诱导的SM。