急性心力衰竭的诊治暨悦文-左西孟旦注射液.ppt

急性心力衰竭的诊治急性心力衰竭的诊治 暨暨 悦文悦文----左西孟旦注射液左西孟旦注射液西安交大附属第一医院 马爱群年年龄增增长慢性心衰慢性心衰发生危生危险2 %10 % 心衰防治形势日益严峻心衰防治形势日益严峻表表1. 中国心衰患病情况中国心衰患病情况图图1. 欧美心衰患病情况欧美心衰患病情况项目项目数据数据35-7535-75成人成人1%1%现患人数现患人数> 420 > 420 万万危险人群庞大危险人群庞大 高血压高血压2 2 亿亿 心肌梗死心肌梗死>200 >200 万万 糖尿病糖尿病> 6000 > 6000 万万 肥胖肥胖6000 6000 万万图图2. 2. 心衰死亡速度超过部分癌症和心肌梗死心衰死亡速度超过部分癌症和心肌梗死随随访时间（月）（月）随随访时间（月）（月）累累计生生存存率率女性女性男性男性乳房癌乳房癌心梗心梗肠癌癌子子宫癌癌心衰心衰肺癌肺癌心梗心梗膀胱癌膀胱癌前列腺癌前列腺癌肠癌癌心衰心衰肺癌肺癌 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases1009080706050403020100生存率 (%)心衰诊断后时间（年）心衰诊断后时间（年）心衰心衰——心血管病的杀手心血管病的杀手心衰患者生存率心衰患者生存率女性（女性（n = 230））男性（男性（n = 237）0 2 4 6 8 1 0中国心衰死亡率居高不下中国心衰死亡率居高不下15.4%年死亡率（年死亡率（%））8.2%12.3%中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素所有其他因素41%急性心力衰竭急性心力衰竭59%据调查，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭急性心力衰竭的定义急性心力衰竭的定义Ø急急性性心心力力衰衰竭竭：：指指慢慢性性心心衰衰患患者者症症状状和和体体征征突突然然或或逐逐渐渐恶恶化化，，或或新新发发生生的的需需要要紧紧急急处处理理的的心心力力衰衰竭竭 (JACC,2009)Ø临临床床特特征征：：静静息息时时呼呼吸吸困困难难，，严严重重者者-心心原原性性肺肺水水肿肿；；血血流流动动力力学学不不稳稳定定-心心源源性性休休克克；；呼呼吸吸衰衰竭竭；；代谢性酸中毒、水电解质代谢紊乱；心律失常等代谢性酸中毒、水电解质代谢紊乱；心律失常等ZJAHFS的临床情况的临床情况•无明确心脏病史：无明确心脏病史：首次发作的急性心衰（例首次发作的急性心衰（例如：大面积如：大面积AMI、急性心肌炎、血压突然升、急性心肌炎、血压突然升高等），占住院的高等），占住院的25%•原有基础心脏病：原有基础心脏病：LVEF降低或保留的降低或保留的CHF恶化（急性失代偿）占住院的恶化（急性失代偿）占住院的70%•难治性心力衰竭：难治性心力衰竭：有严重有严重LV收缩功能障碍的收缩功能障碍的进行性心衰进行性心衰(如药物难以控制的心衰如药物难以控制的心衰) 与持与持续恶化的低心排有关，占住院的续恶化的低心排有关，占住院的5% ZJ急性心衰治疗的首要目标急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与与ESC20082指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标。

的即刻目标Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会急性心力衰竭的治疗急性心力衰竭的治疗•治疗目标：治疗目标：①① 纠正缺纠正缺O2 ②② 维持维持BP和组织灌注和组织灌注 ③③ 降低降低PCWP→减轻肺水肿减轻肺水肿 ④④ 增加增加SV →改善动脉供血改善动脉供血•治疗原则：治疗原则： 扩血管、利尿、强心、防治心律失常扩血管、利尿、强心、防治心律失常ZJ急性心衰治疗方案急性心衰治疗方案急性心衰急性心衰吸氧吸氧吗啡吗啡…血管扩张剂血管扩张剂快速利尿快速利尿ESC2008心衰指南心衰指南 EHJ (2008) 29, 2388–2442正性肌力药物正性肌力药物传统正性肌力药物传统正性肌力药物洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）强心苷类强心苷类拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农）磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农）非强心苷类非强心苷类传统正性肌力药物存在的问题传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类洋地黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流是症结之所在内流是症结之所在Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张心肌收缩机制动态图示心肌收缩机制动态图示 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张悦文增加心肌收缩力悦文增加心肌收缩力③③肌丝滑行，心肌收缩肌丝滑行，心肌收缩肌凝蛋白头偏转肌凝蛋白头偏转④④横桥与细肌丝分离横桥与细肌丝分离②②横桥与细肌丝结合横桥与细肌丝结合 ATP作用TnC-Ca2+复合物复合物构象稳定性构象稳定性左西孟旦左西孟旦Ca2+①①左西孟旦与左西孟旦与TnC相结合相结合左西孟旦左西孟旦-作用机制作用机制European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC，，增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩激活血管平滑肌的激活血管平滑肌的K+通道，通道，扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管左西孟旦左西孟旦VS传统正性肌力药物传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率左西孟旦左西孟旦—特点特点左西孟旦临床应用左西孟旦临床应用•急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭•心肌顿抑心肌顿抑•心脏手术围术期心脏手术围术期•右心功能不全右心功能不全 悦文治疗悦文治疗ACHF多中心临床试验多中心临床试验•目的目的评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性的有效性及安全性•研究方法研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。

试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验试验疗程为程为2424小时，观察小时，观察4848小时小时•给药方法给药方法 试验药：负荷量为试验药：负荷量为12μg/kg12μg/kg，注射时间，注射时间1010分钟，随即以分钟，随即以 0.1μg/kg/min 0.1μg/kg/min起静脉点滴，起静脉点滴，1 1小时后增加到小时后增加到 0.2μg/kg/min 0.2μg/kg/min并持续并持续2323小时小时 对照药：初始多巴酚丁胺对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min2μg/kg/min静脉点滴；静脉点滴；1 1小时小时 后增加到后增加到4μg/kg/min4μg/kg/min并持续并持续2323小时小时悦文增加患者每搏输出量悦文增加患者每搏输出量24.93％％9.24％％治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P < 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%））悦文治疗悦文治疗ACHF多中心临床试验多中心临床试验悦文增加患者左室射血分数悦文增加患者左室射血分数23.98％％14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（（119））多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（（109））左心室射血分数增加率P < 0.05悦文治疗悦文治疗ACHF多中心临床试验多中心临床试验LIDO 研究研究•研究目的：研究目的： 比较比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响心衰患者血流动力学及临床预后的影响•研究性质研究性质随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究•用药方法：用药方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量负荷量+0.1μg/Kg/min维持量维持量多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min•研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 196–202LIDO 研究研究28%15%血流动力学达标率血流动力学达标率达标率（达标率（%））0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196–202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0·022注释注释1：：血流动力学达标率：血流动力学达标率：CO增加增加 30%和和PCWP降低降低  25%LIDO 研究研究Lancet 2002; 360: 196–202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029LIDO研究：安全性良好研究：安全性良好Lancet 2002; 360: 196–2027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103））多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100））0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组CASINO研究研究入选患者入选患者 600例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效•研究性质研究性质 双盲、双安慰剂对照设计双盲、双安慰剂对照设计•主要终点主要终点 死亡和因心衰恶化再住院死亡和因心衰恶化再住院The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 501–508CASINO研究研究6个月后不同治疗组的死亡率个月后不同治疗组的死亡率15.3%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%左西孟旦左西孟旦多巴酚丁胺多巴酚丁胺安慰剂安慰剂患者6个月死亡率（%）The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 501–50824.7%39.6%﹡﹡ P <0.05RUSSLAN研究研究 •研究内容研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效多中心随机、双盲、安慰剂对照研究。

安全性和疗效多中心随机、双盲、安慰剂对照研究•研究分组研究分组左西孟旦组左西孟旦组402例（例（4种不同剂量左西孟旦种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰组），安慰组102例例 •研究终点研究终点–一级终点：低血压或心肌缺血事件一级终点：低血压或心肌缺血事件–二级终点：心衰恶化死亡风险；全因死亡二级终点：心衰恶化死亡风险；全因死亡Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432RUSSLAN研究研究Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432P = 0.456一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异低血压或心肌缺血低血压或心肌缺血发生率（发生率（%））RUSSLAN研究研究左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组2·04·05·98·80%5%10%15%20%25%6小时24小时14天死亡率或恶化率（死亡率或恶化率（%））左西孟旦组（402例）安慰剂组 （102例）Eur Heart J, 2002; 23: 1422–143211.719.6P=0.031P=0·033P=0·044REVIVE-1•研究简介研究简介入选急性失代偿性心衰伴入选急性失代偿性心衰伴LVEF<35%,有静息呼吸困难，有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗机接受左西孟旦或安慰剂治疗。

•入选患者入选患者左西孟旦组左西孟旦组51例；安慰剂组例；安慰剂组49例例•用药剂量用药剂量负荷量负荷量12μg/kg，，10分钟内静脉注射，随后分钟内静脉注射，随后0.1μg/kg/min静滴静滴50分钟，耐受者剂量增加分钟，耐受者剂量增加0.2μg/kg/min，继续静滴，继续静滴23小时 REVIVE-1左西孟旦组患者好转率显著高于安慰剂组左西孟旦组患者好转率显著高于安慰剂组49%33%0%10%20%30%40%50%60%左西孟旦左西孟旦安慰剂安慰剂好转率定义：在前好转率定义：在前4个时间点以及第个时间点以及第5天评估评分天评估评分≥3分（分（7分制），分制），患者出现中度或者显著改善患者出现中度或者显著改善REVIVE-1不同组别在不同时期的不同组别在不同时期的BNP下降数值下降数值040030020010050024小时5天BNP浓度（pg/ml）左西孟旦安慰剂REVIVE-2•入选患者入选患者入选入选3个国家个国家103试验点的试验点的600例患者例患者•研究终点研究终点–一级终点：发病一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心衰天后症状的改善，死亡或心衰的恶化与否的恶化与否–二级终点：二级终点：5天天NYHA分级；分级；24小时小时BNP水平；水平； 31天心衰恶化率、天心衰恶化率、90天全因死亡率等天全因死亡率等Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007REVIVE-219.40%19.40%15.10%14.60%27.20%26.20%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%好转率好转率恶化率恶化率无效率无效率左西孟旦安慰剂Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007左西孟旦显著改善心衰症状左西孟旦显著改善心衰症状SURVIVE研究研究•入选患者入选患者 共入选共入选9个国家个国家75试点试点1327例严重失代偿心衰患例严重失代偿心衰患者（应用利尿剂、正性肌力药和者（应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治或血管扩张剂治疗后效果不佳）疗后效果不佳）•用法用法 负荷剂量负荷剂量12ug/kg，而后静滴，而后静滴24小时，最大不超小时，最大不超过过0.5ug/kg。

•研究终点研究终点–一级终点：一级终点：180天全因死亡天全因死亡–二级终点：二级终点：31天全因死亡；天全因死亡；24小时小时BNP水平等水平等JAMA. 2007;297(17):1883-1891SURVIVE研究：一级终点研究：一级终点左西孟旦与多巴酚丁胺在左西孟旦与多巴酚丁胺在180180天死亡率方面无显著差异天死亡率方面无显著差异0%5%10%15%20%25%30%5天31天180天左西孟旦多巴酚丁胺JAMA. 2007;297(17):1883-1891SURVIVE研究：二级终点研究：二级终点***左西孟旦左西孟旦多巴酚丁胺多巴酚丁胺0 1 2 3 4 5 6BNP水平变化（水平变化（pg/ml））0-200-400-600-800*P<0.0001左西孟旦显著降低患者左西孟旦显著降低患者BNPBNP水平，提示患者预后更佳水平，提示患者预后更佳JAMA. 2007;297(17):1883-1891PORTLAND 研究研究•研究简介研究简介左西孟旦在葡萄牙上市后研究研究规模左西孟旦在葡萄牙上市后研究研究规模共入选共入选15中心中心129例患者例患者•终点设计终点设计–一级终点：一级终点：24小时和小时和5天的临床有效性和安全性天的临床有效性和安全性–二级终点：二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐；尿排出量以及血肌酐J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：一级终点研究：一级终点J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 1313,8P < 0.001P < 0.0014323,12,7基 线 24小 时 5天NYHA分级左西孟旦降低患者左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状，显著改善症状PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点2.41.91.4基基线线 24小小时时 5天天尿排出量（尿排出量（L/24h））P < 0.001P = 0.0011.482.511.95左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点15.51514.514基基 线线 2 24 4小小 时时 5 5天天血肌酐水平（血肌酐水平（mg/L））15,4P = 0.001P = 0.00914.414.1左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131左西孟旦与其他药物联用左西孟旦与其他药物联用联用多巴酚丁胺联用多巴酚丁胺联用联用β阻滞剂阻滞剂联合用药联合用药联用多巴酚丁胺（联用多巴酚丁胺（1））Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗21.510.50心指数变化(L/min/m2) 50-5-10-15右心室压力变化(mmHg) 心脏指数心脏指数 右心室压力 肺动脉揳压 1050-5-10-15-20肺动脉揳压变化(mmHg) 多巴酚丁胺单药左西孟旦+多巴酚丁胺P =0.001P =0.010P =0.002联用多巴酚丁胺（联用多巴酚丁胺（2））Anesth Analg 2007;104:766-773 * P<0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组***进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组联用联用β阻断剂阻断剂J Lab Clin Med, 2005, 146(3):179-183.*P < 0.05. **P < 0.01. vs 对照组#P < 0.05. ##P < 0.01. vsβ阻滞剂选用β阻滞剂为普萘洛尔7060504030基基 线线 60分分 钟钟 120分分 钟钟 180分分 钟钟 240分分 钟钟********####******射血分数（%）左西孟旦+β阻滞剂组β阻滞剂组对照组左西孟旦与左西孟旦与β阻断剂联合应用，提高射血分数，改善症状阻断剂联合应用，提高射血分数，改善症状长期应用左西孟旦治疗试验长期应用左西孟旦治疗试验研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？衰患者更多获益？给药方法：给药方法：每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持续使用5次，每次次，每次24小时。

小时观测指标：观测指标：每次给药之前后及末次给药后每次给药之前后及末次给药后30天检测天检测ECG和各项和各项生化指标生化指标Heart 2006;92:1768–1772.长期应用左西孟旦治疗试验长期应用左西孟旦治疗试验Heart 2006;92:1768–1772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-proBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿心衰入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔给药方式：每隔3周使用一次持续使用周使用一次持续使用5次射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平﹡﹡﹡P<0.05前景展望前景展望 左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率作为第一个被指性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择选择总总 结结•新一代正性肌力药物新一代正性肌力药物•独特双重作用机制的独特双重作用机制的Ca2+增敏剂增敏剂•显著改善心衰患者血流动力学显著改善心衰患者血流动力学•不影响心室舒张，不易诱发恶性心律失常不影响心室舒张，不易诱发恶性心律失常•显著降低患者短期死亡率，提高长期生存率显著降低患者短期死亡率，提高长期生存率•联合多巴酚丁胺，悦文比米力农效果更佳联合多巴酚丁胺，悦文比米力农效果更佳产品信息产品信息•【商品名】商品名】悦文悦文•【药品名称】【药品名称】左西孟旦注射液左西孟旦注射液•【英文名】【英文名】Levosimandan Injection•【适应症】【适应症】急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭•【规格】【规格】5ml：：12.5mg•【有效期】【有效期】24个月个月。