
乳腺癌辅助化疗进展.doc
4页乳腺癌辅助化疗进展乳腺癌单一药物的化疗有效率约20% ~ 50%, 完全缓解率约为5%,中位缓解期4 ~ 6月,其中最有效的是ADM、CTX, 单药化疗的毒性较轻紫杉类药物单药化疗的有效率较高,可达到 60% 左右Chan 等进行一项 III 期前瞻性随机对照研究,比较TXT和ADM二线治疗326例乳腺癌,TXT 组的有效率 (47.8%)比ADM组(33.3%)高1.辅助化疗的指征在经过数年的争论,目前全球对“誰应当接受辅助化疗”的问题在某种程度上达成了共识辅助化疗价值的确立是始于1972年美国NSABP(National Surgical Adjuvant Breast Project)用左旋溶肉瘤素和1973年意大利国立癌症研究所用CMF方案作为乳腺癌术后的辅助治疗根据1992年前全世界75,000例乳腺癌辅助治疗资料的荟萃分析 (Meta-analysis),化疗药和三苯氧胺(TAM)作为术后辅助治疗均能提高总生存率(OS)和无疾病生存率(DFS),但提高均未超过10%化疗对绝经期前患者疗效较好,TAM 对绝经期后患者疗效较好复旦大学附属肿瘤医院治疗了221例III期乳腺癌的结果提示: 绝经期前患者使用CMF方案的 5 年生存率是62.15%,而绝经后患者的 5 年生存率仅为41.4%[1]。
既往习惯认为乳腺癌腋下淋巴结阴性患者无需要进行辅助化疗,辅助化疗的主要适应症是腋下淋巴结阳性的患者,即 10 年生存率小于 50% 的患者但大约 25% 腋下淋巴结阴性患者会复发,将 LN(-) 乳腺癌分成二组(表 1):低度危险组和中度危险组(average risk)低度危险组病人是指雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体(PR)阳性,T ≤ 2 cm,病理分级 I 级和年龄 ≥ 35 岁患者考虑到化疗的毒副反应,目前在腋下淋巴结阴性的病例中,仅对复发高危人群进行辅助化疗高危人群包括雌激素受体(ER)阴性、哺乳期或妊娠时所患乳腺癌、有明显的家族倾向者、病理报告中有腺管或导管内有癌栓形成或神经受累及/或 30 岁以内的患者 表 1. 淋巴结阴性乳腺癌患者的危险分类危险分类内分泌反应肿瘤内分泌无反应肿瘤低度危险组ER和/或 PR表达,具有以下所有特征:病理检查肿瘤≤2cm,1级 ,年龄≥35岁不适用中度危险组ER和/或 PR表达,至少有以下特征之一:病理检查肿瘤>2cm,2~3级,年龄<35岁无ER和PR表达2辅助化疗的药物方案 1)腋淋巴结阴性近年来的研究表明,腋淋巴结阴性乳腺癌患者行手术治疗后,5年生存率、复发率、死亡率分别为70%~85%、25%~30%和15%~30%;10年分别为75%、40%~45%和25%~30%。
也就是说,约70%的病例仅用手术治疗即可治愈,术后辅助治疗仅有30%的病例可能受益,而目前的辅助治疗仅能使复发率降低约三分之一如果对全部腋淋巴结阴性的患者均给予术后辅助治疗,就会使90%的病例无辜遭受化疗药物导致的痛苦,并加重患者的经济负担因此,对腋淋巴结阴性的患者,应严格掌握术后辅助治疗适应证,是否行辅助治疗应根据预后指标判断,从而有针对性地对有高度复发危险性的患者进行治疗业已提出的预后因素很多(见表2-)比较肯定的有肿瘤大小、组织病理学、受体状态、DNA倍体或含量、组织蛋白酶D、癌基因扩增等一般认为,对肿瘤直径>2.5cm、浸润性小叶癌、核分级为Ⅲ级、脉管瘤栓、ER阴性及Her-2/neu基因扩增、组织蛋白酶活性增高、S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予化疗 表2 腋淋巴结阴性乳腺癌的预后因素肿瘤分化 组织学亚型分级 ER、PRDNA倍体侵袭性因素 血管、淋巴管和神经周受侵肿瘤血管生成 组织蛋白酶D nm23 淋巴结和骨髓微小转移 纤维蛋白溶解酶原激活剂 侵犯因素肿瘤大小表皮生长因子、类胰岛素生长因子及生长激素释放抑制因子受体HER-2/neu癌基因P53抑癌基因增殖标记物有丝分裂胸腺嘧啶脱氧核苷标记S-期细胞百分比Ki67染色其他热休克蛋白结合珠蛋白相关蛋白P522)腋淋巴结阳性对于绝经前患者,术后辅助化疗公认为首选治疗。
国外对75000例乳腺癌患者的10年随访资料的分析表明,辅助化疗可使50岁以下患者的年复发率和死亡率分别降低37%与27%1973年意大利国立癌症研究试验确立了经典CMF方案在乳腺癌术后的辅助治疗中的地位,故早期辅助化疗的主要方案是 CMF (CTX + 甲氨蝶呤 + 5-FU)80年代后期基于含蒽环类药物的方案开始向CMF发起挑战,CA(CTX + ADM)或CAF(CTX + ADM + 5-FU) 方案疗效提高较少但差异有显著性在阳性腋下淋巴结数 ≥ 4 时,含蒽环类药物的方案疗效显著优于CMF最近临床试验结果显示对腋下淋巴结阳性病例,在 CA 方案的基础上加用紫杉类药物可提高DFS和OS(表1)[2,3]紫杉类药物可以和蒽环类药物同时或先后使用因此目前推荐:腋下淋巴结(+),ER(+)病人使用CA方案加TAM辅助治疗;腋下淋巴结(+),ER(-)病人使用含蒽环类药物和紫杉类药物的辅助化疗方案对淋巴结阴性乳腺癌患者,不宜使用紫杉类药物来辅助化疗对于50岁以上患者,TAM能使年复发率和死亡率分别降低30%与19%,但化疗仅能使年复发率和死亡率分别降低22%与14%对腋淋巴结转移数目较少(1~3个),绝经时间较长的患者,可以单用TAM治疗,而对于淋巴结转移数目多。
或受体阴性的患者,可以考虑化疗或TAM合并化疗TAM的口服剂量为每次10~20毫克,每日两次,一般应服5年3)现达成以下共识:(1)、年龄大于35岁,腋淋巴结(—),ER(—),PR(—),肿瘤直径小于1厘米,病理Ⅰ级者不用辅助化疗,但对侧乳腺易发癌,可用TAM2)、绝经前,腋淋巴结阴性,ER阳性:可用可不用,ADM用否利弊不详3)、绝经后,腋淋巴结阳性,ER 阳性:加辅助化疗,但年龄大于65岁,病理Ⅰ级者可考虑不用,与内分泌疗效相似4)、ER阴性者4个CAF后再用泰素可增加疗效,受益最大是腋淋巴结1—3个者5)、 ER阳性者4个CAF后再用泰素不增加疗效,可用TAM6)、绝经期前用两年诺雷得,6年的DSF与6疗程CMF相似3增加化疗疗效的策略乳腺癌病例化疗疗效差与肿瘤细胞对化疗药物不敏感有关现在对肿瘤细胞耐药的机理仍不清楚,这可能与细胞生长速度、代谢方式的改变或多药耐药基因-1 (MDR1/gp170) 过度表达有关Trock等报道 41.2%乳腺癌病例癌组织表达MDR1/ gp170荟萃分析显示在乳腺癌中,MDR1/ gp170 表达与化学和激素治疗有关而且预测患者化疗效果差肿瘤表达 MDR1/ gp170病人对化疗不敏感的可能性是肿瘤不表达 MDR1/ gp170病人的三倍多 (RR = 3.21)。
当MDR1/ gp170 的表达检测发生在化疗之后,对化疗不敏感的可能性进一步增加(RR = 4.19)目前应进一步研究能够逆转肿瘤细胞耐药的药物"剂量强度"(Dose intensity)是指每单位时间的化疗药物剂量,通常以mg/m2/周表示Hryniuk等对晚期和早期乳腺癌化疗的回顾性分析以及前瞻性试验结果提示,剂量强度与疗效相关CALGB在一组1572例淋巴结阳性患者的前瞻性随机分组试验中,首次证实了剂量强度的重要性研究者将该组患者随机分为高剂量CAF(CTX 600mg/m2,ADM 60mg/m2,5-FU 600mg/m2,共4周期),中剂量CAF(分别为400,40,400mg/m2,共6周期)与低剂量CAF组(300,30,300mg/m2,共4周期)高剂量组的剂量强度是低剂量组的两倍,中和高剂量组的总剂量相同,但剂量率不同结果表明,在随访3年后,高剂量与低剂量组患者的无病和总生存率分别为75%比64%(P<0.00001)和92%比84%(P<0.004),而高、中剂量组之间则无差异" 高剂量化疗"(High dose chemotherapy)是指短时间内给予非常高剂量的药物治疗,一般仅给一个或两个疗程。
年轻乳腺癌患者,如果有多个淋巴结转移(≥10个),则预后很差,采用常规治疗的无病生存率仅为15%~31%自本世纪80年代,开始了高剂量化疗合并骨髓移植治疗常规化疗无效的晚期乳腺癌的研究,取得了较好的结果部分研究结果表明能够提高有效率,延长部分患者的中位生存期为此,国内、外先后有许多学者将其用于乳腺癌术后的辅助治疗初步结果提示,提高药物剂量似能相应提高高危和晚期患者的生存率,特别是无瘤生存率Peters等报道对85例腋淋巴结转移≥10个的高危患者,在标准CAF方案化疗后,再以高剂量CTX、DDP、BCNU(CAP/cDDP/BCNU)化疗合并自体骨髓移植巩固,评均随访30个月结果表明,无瘤生存和总生存率分别为72%与79%但该方案有明显的治疗毒性,其中10例(12%)死于治疗相关的并发症,包括顽固性血小板减少、肺毒性、感染等关于乳腺癌的术后高剂量化疗合并骨髓移植,迄今尚缺乏有说服力的前瞻性随机分组试验结果美国的研究组已经开始了在方面的研究工作其中CALGB设计在4周期CAF方案化疗后,再对腋淋巴结转移≥10个的患者随机分为接受高剂量CAP/cDDP/BCNU合并骨髓移植或用该方案的常规剂量而不合并骨髓移植等两组;ECOG则对腋淋巴结≥10个的患者随机分为高剂量CTX和TSPA或CAF化疗6周期两组。
大剂量化疗联合自体骨髓移植治疗乳腺癌的经验提示在常规化疗取得CR 和PR 后采用大剂量化疗加自体骨髓移植并不能提高OS 但是低于常规剂量的辅助化疗肯定会降低疗效提高化疗剂量密度也许是一个有前途的给药方法Citron 等比较了2000例乳腺癌辅助化疗病人(表1),病人随机分为4组:第一组:单药序贯治疗(SC, ADM ® PTX ® CTX), 每三周重复(CS),第二组:SC,每两周重复(剂量密集,DD),第三组:联合化疗(CC, ADM + CTX ® PTX),CS,第四组:CC 和DD[3]该临床研究显示:DD组患者的DFS 和 OS 均优于CS组 (P = 0.014)SC 组和CC 组在DFS和OS方面无显著性差异但在第四组中有13% 的病人接受了红细胞输注,而其他三组则均小于4% (P = 0.0002),显示以剂量密集方式的单药序贯治疗能够在不增加毒性的前提下,提高患者的生存率。












