生物制药作业.doc

注射用重组人生长激素说明书【药品名称】●通用名：注射用重组人生长激素●商品名：赛增®（Jintropin）●英文名：Recombinant Human Growth Hormone for Injection●汉语拼音： Zhusheyong Chongzu Ren Shengzhangjisu●主要组成成分：重组人生长激素及赋型剂●分子式：C990H1528N262O300S7,为191个氨基酸组成的蛋白质●分子量：22125D●本品为白色冻干粉【适应症】●用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；●用于重度烧伤治疗；●用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素刺激试验确诊的生长激素显著缺乏规格】●2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶●4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶●4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶●10IU/3.7mg/1.0ml/瓶【用法用量】●用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.1—0.15IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射，疗程为3个月至3年，或遵医嘱●用于重度烧伤治疗推荐剂量为0.2—0.4IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射。

疗程一般2周左右●用于成人替代疗法的剂量必须因人调整通常推荐从低剂量开始，如每日0.5单位（0.17毫克）或量大0.02单位/公斤体重/日，等于0.007毫克/公斤体重/日；经过一、二个月治疗的结果，可将剂量逐步调整至0.04单位/公斤体重/日，等于0.013毫克/公斤体重/日血清中胰岛素样生长因子I（IGF—I）的水平可作为剂量参考随年龄增长剂量降低不良反应】●生长激素可引起一过性高血糖现象，通常随用药时间延长或停药后恢复正常●临床试验中有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（疼痛、发麻、红肿等）和体液潴留的症状（外周水肿、关节痛或肌痛），这些副作用发生较早，发生率随用药时间延长而降低，罕见影响日常活动●长期注射重组人生长激素在少数病人体内引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义，但如果预期的生长效果未能达到，则可能有抗体产生，抗体结合力超过2mg/L，则可能会影响疗效禁忌】●骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗；●严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用注意事项】●在医生指导下用于明确诊断的病人●糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量●同时使用皮质激素会抑制生长激素的促生长作用，因此患ACTH缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量，以避免其对生长激素产生的抑制作用。

参见药物相互作用）●少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以避免影响生长激素的疗效，因此病人应定期进行甲状腺功能的检查，必要时给予甲状腺素的补充●患内分泌疾患（包括生长激素缺乏症）的病人可能发生股骨头骺板滑脱，在生长激素的治疗期若出现跛行现象应注意评估●有时生长激素可导致过度胰岛素状态，因此必须注意病人是否有葡萄糖耐量减低的现象●治疗期间血糖高于10mmol/L，则需胰岛素治疗如需用150IU/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖，应停用本品●注射部位应常变动以防脂肪萎缩孕妇及哺乳期妇女用药】●不宜使用儿童用药】●儿童对于生长激素在药理毒理、药代动力学方面与成人无明显差异，可根据体重安全使用老年患者用药】●老年人使用尚无系统临床研究【药物相互作用】●同时使用糖皮质激素可能抑制激素的反应，故在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当10—15mg氢化可的松/平方米体表面积同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度药物过量】●尚无急性用药过量的病例报道然而，超过推荐的剂量能引起不良反应，用药过量开始会先导致低血糖，继而高血糖长期用药过量可能导致肢端肥大症的症状和体征及其它与生长激素过量有关的反应。

药理毒理】●人生长激素（hGH）是由脑垂体前叶，含有嗜酸性颗粒的生长激素（GH）分泌细胞所分泌，为191个氨基酸构成的肽类激素本品是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的重组人生长激素（rhGH），其氨基酸含量及序列与人生长激素完全相同本品是在大肠杆菌（E.Coli）中合成的合成是通过前激素（prehormone）进行的该前激素是由自然存在于细菌中的，与信号肽连接的生长激素组成前激素在细菌的细胞内壁中分裂，释放与天然生长激素完全相同的终产品进入壁膜间隙，然后仅破坏细胞外壁来收集，而细胞内壁保持完好，以保证绝少细菌蛋白污染终产品●分泌型基因重组人生长激素（rhGH）具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血症；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织，巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞，巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合，促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；补充生长激素不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。

药代动力学】●据文献报道，皮下或肌肉注射两种方式给药的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能带来更高的血清GH浓度，但所产生的胰岛素样生长因子I（IGF-I）的浓度却是一致的GH吸收通常较慢，血浆GH浓度通常在给药3-5小时后达到高峰；清除半衰期一般为2-3小时，GH 通过肝脏、肾脏清除，且成人快于儿童；从尿中直接排除的未经代谢的GH极其微量●在血液循环中几乎所有GH都与高亲和力的GH结合蛋白（hGHBP）结合在一起，这种复合物使GH在血清中的半衰期得以延长，在一天中选择注射的时间不同不会影响血清中GH的浓度有效期】●24个月【贮藏】●2~8℃避光保存及运输，室温下可存放7天，溶解后的药液可置于2~8℃冰箱冷藏72小时包装】●管制抗生素玻璃瓶；10瓶/盒【执行标准】●《中国药典》2005年版二部【批准文号】●国药准字S20000001(2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶)●国药准字S20010032(4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶)●国药准字S10980101(4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶)●国药准字S10980102(10IU/3.7mg/1.0ml/瓶)【生产企业】●长春金赛药业有限责任公司●地址:长春高新技术产业开发区天河街72号●邮编:130012●:800-8468-538 86-431-85100402●号码：86-431-5150049●网址:http://www.gensci-11.5.1 生长素的概述11.5.1.1 生长素的合成基因 人类的基因组中含有两个生长素基因，人的生长激素由于表达基因的不同，转录后mRNA的成熟方式不同，蛋白翻译后的加工方式不同，蛋白与蛋白之间的作用方式不同，最终导致了人的生长激素的多样性。

11.5.1.2 人生长素的生理功能 生长素是很多组织生长发育所必需，主要作用有促生长、促进葡萄糖的摄取和氧化及抗脂肪氧化、抗胰岛素、促进蛋白质合成、促进矿物质的吸收及细胞中矿物质含量的增加、促进结缔组织的合成、促进胸腺素的合成与分泌及促进T淋巴细胞的增生生长素的生理作用贯穿于生命的全过程，它可以和其他激素产生协调作用，促进脂肪分解幼年动物若生长素分泌不足，则生长矮小，人若得此病称为侏儒症，但智力不受影响；若分泌过多，则生长高大，人得此病称为巨人症成年动物如果发生脑垂体功能亢进，生长素分泌过多则会出现骨骼畸形生长，肢端肥大，过高还会引起高血糖和糖尿病11.5.1.3 人生长素的临床应用 1985年，美国FDA首先批准了人生长激素用于治疗儿童生长素缺乏症目前生长素已经广泛在许多国家使用，人生长素的主要适用症主要有： 治疗侏儒症及儿童生长素缺乏症，在骨骼未闭合之前使用生长素，可以刺激骨骼端软骨细胞分化，增殖，刺激软骨基质生长，从而使身体长高 调节心肾功能，治疗因慢性肾功能不全导致的生长迟缓 治疗成人生长素缺乏症 有助于手术后的伤口愈合，临床上用于治疗烧伤、溃疡及大手术后伤口的治疗。

用于延缓衰老，改善运动能力可能提高机体的免疫力11.5.2 人生长素的生产工艺过程11.5.2.1 工艺流程图 目前，人生长素的主要生产工艺是应用分泌型表达技术，利用大肠杆菌表达重组人生长素，此技术的收率高，受细菌蛋白的污染较少 种子培养→发酵培养→离心→粗提→G-25层析→Phenyl层析→S-100层析→DEAE层析→得到原料药11.5.2.2 发酵培养控制 种子培养过夜，然后进行发酵，发酵时间一般为16-18小时，培养温度为37℃，期间发酵液的pH值保持在7.0-7.5，溶氧不能低于20％，另外在培养过程中需要添加葡萄糖及微量元素11.5.2.3 初级分离 将发酵菌体进行冻融破碎处理后，按一定比例，加入4℃的由10mmol/L Tris和1mmol/L EDTA组成的pH 7.5的缓冲溶液中，80r/min搅拌1小时，离心后收集上清在上清中加入硫酸铵至饱和度45％，4℃放置2小时，10000r/m 离心30分钟，收集沉淀将沉淀用10mmol/L Tris和1mmol/LEDTA组成的pH值为8.0的缓冲溶液溶解，用Sephadex G25脱盐。

11.5.2.4 精制纯化 采用DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose进行层析，然后再加入固体硫酸铵，使硫酸铵饱和度达到45％，沉淀2小时，离心收集将收集得到的沉淀溶解后，进一步利用Sephacryl S-11HR及DEAE-Sepharose进行纯化，得到的原料药半成品可以在-20℃下长期存放。