主要组织相容性复合物05.ppt
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第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子贵阳医学院免疫学教研室 教学内容1. MHC结构及其多基因特性2. MHC的多态性3. MHC分子和抗原肽的相互作用4. MHC的生物学功能5. HLA与临床医学n掌握：1. MHC的多态性2.MHC的生物学功能n 熟悉：1.MHC的基因结构及多基因特性2.MHC分子和抗原肽的相互作用n 了解：1.HLA与临床医学的关系 教学要求4MHC分子的发现1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移 植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2） 随 后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染 色体上的多个基因决定1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称 为人类白细胞抗原（HLA分子） 5各种动物都有MHC，人类的MHC统称为HLA基因 复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基 因群，在启动特异性免疫应答中起重要作用。
MHC 编码蛋白抗原的基因组MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）第一节 MHC结构及其多基因特性• 多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位 组成，各自的产物具有相同或相似的功能一、MHC结构（一）MHC在染色体上的定位 • HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂 • H-2复合体位于小鼠第17号染色体二）经典MHC-I类和MHC-II类基 因结构经典HLA-I类基因包括 B、C、A三个座位经典HLA-II类基因包括 DP、DQ、DR三个亚区 组成二、HLA I类和II类基因的表达 产物-HLA分子• HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功 能上各有特点 • I类分子分布于所有有核细胞表面 • II类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种 细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和 人的活化T细胞一）HLA-I类分子1、组成： a链: HLA-I类基因区编码;2m链: 15号染色体编码2mS Sa2a3S Sa1S S与CD8分子 结合的部位2、结构： 1）抗原结合槽： α1和α2 2、Ig样区： α3（结合CD8）和 β2m（稳定） 3、跨膜区：锚定 4、胞内区：信息传递1、组成：由a链和 链组成，均由 HLA-II类基因区编码。
S SS S12a2a1S S与CD4分子 结合的部位（二）HLA-II类分子2、结构： 1）抗原结合槽：α1和β1组成 2）Ig样区：α2和β2 （结合 CD4）组成 3）跨膜区：锚定 4）胞内区：信息传递（三）两类等位基因产物的表达具 有共显性特点第二节 MHC的多态性• 多态性(polymorphism): 一个基因座位上存在多个等位基因（allele）即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别第三节 MHC的多态性 一、多态性： HLA是人体多态性最丰富的基因系统 二、多态性的产生及其意义赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的 环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的 结果多基因性（polygeny ）：指一个基因座位上存在 多个等位基因 多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等 位基因拥有状态上存在差别不同个体具有不同 DNA序列，编码不同的蛋白分子• 连锁不平衡（linkage disequilibrium):分属 两个或两个以上基因座位的等位基因， 同时出现在一条染色体上的几率高于随 机出现的频率北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是： DRB1*0901: 15.6%； DQB1*0701: 21.9% 它们同时出现在一条染色体上的理论值为: 3.4%（0.034 = 0.156 0.219）；但实际值为11.3%。
后者明显增高，表明在自然选择的作用下， 北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型单体型(haplotype): 染色体上MHC 不同座位等位基因的特定组合第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽相互作用二、抗原肽与HLA分子相互作用的特点• 一定的专一性，但非严格的一对一 包容性：一种类型HLA分子识别一群带有 特定共同基序的肽段T L W V D P Y LV L L D V PIAVS L L P AIVLY M N G T M SL M L L A LL YL A L W LF F GLDIIRPQPEDK E L KNIE AEQ C VKFTDRWDA P N TSL YYTKFTPEY L LTE RYPTALADD PILVV VVVTSLKDK KLYK G P A Y D1 2 3 4 5 6 7 8 9等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源HLA-A* 0201（I 类）HLA-DRB1* 0405（II 类）99 1099914 13 14 17 15蛋白磷酸酶389-397 BCTI蛋白103-111 IP-30信号肽27-35 酪氨酸激酶369-377 酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81 ras相关蛋白86-98 2微球蛋白83-96 PKM2 101-117 组织蛋白酶C62-76核心序列残基（锚着位） 核心序列残基 非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序 x L/M x x x x x x L/V第四节 MHC分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫 1.TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC分子的抗原结合凹槽选择性 结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC –抗原肽- TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。
2.参与构成自身免疫性，参与T细胞的分化3.决定疾病易感者个体差异4.参与构成种群基因结构的异质性二.作为调节分子参与固有免疫应答 1.编码补体基因2.非经典I类基因3.炎症相关基因 第四节 HLA与临床医学• HLA与器官移植• HLA分子的异常表达和临床疾病• HLA与疾病的关联• HLA与亲子鉴定和法医学强直性脊柱炎 ankylosing spondylitis1947 1957 1967 1977100 80 60 40 20 0 20 （RR） 354 ~ 37690 ~ 9855109213270HLA-B27 positive（％） relative riskOrientalCaucasoidBlackArabianIndianSingaporeAScontrolThe subject with HLA-B27 allele is highly susceptible to ankylosing spondylitis (AS)强直性脊柱炎 肺肾综合症 谷蛋白敏感性肠病 遗传性血色素沉着胰岛素依赖性糖尿病 多发性硬化 重症肌无力 睡眠病 反应性关节炎 Reiter综合症 类风湿性关节炎 干燥综合症 系统性红斑狼疮思考题： 1.试比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分 布以及与抗原肽相互作用等方面的特点。
2.如何理解MHC的多基因性和多态性。
