银杏总内酯及其滴丸的开发.docx

咋紧呈谒：龌宕目血旱间曲目匝目录一、 项目简介 4二、 立项依据 41、 医学、临床和市场需求 42、 同类产品及本品的特点 53、 临床评价 84、 本品的国内外研究、申报与上市情况 85、 国内正在申报注册的同品种情况 9三、 知识产权状况 11四、 技术可行性分析 121、 新药类别 122、 需要进行的研究 123、 技术难点预计与评价 124、 可参考的质量标准或文献 135、 对照品和对照制剂的来源 14五、 市场销售情况与效益分析 141、 国外市场销售与临床使用情况 142、 国内市场销售与临床使用情况 153、 成本与经济效益分析 18六、 项目预算 19七、 风险评估 191、 政策风险 192、 技术风险 193、 临床风险 194、 市场风险 19八、 结论与建议 191、 结论 192、 建议 20九、 参考文献 20摘要银杏叶及其制剂是治疗心脑血管良药银杏叶中活性成分主要是黄酮和内酯 类化合物其中内酯类化合物有：银杏内酯A(BN52020)、银杏内酯B(BN52021)、 银杏内酯C(BN52022)、银杏内酯M(BN52023)、银杏内酯J(BN52024)及白果内 酯，已证明银杏内酯均为强血小板活化因子(platelet-activating factor， PAF)受体 拮抗剂。

银杏内酯Ginkgolides是银杏叶提取物主要成分之一，是一组具较强生物活 性的萜类化合物银杏内酯是仅在银杏叶中发现的一类具有特殊结构及显著药理 活性的重要成分，迄今尚未发现存在于其他任何植物中，具有独特的药理作用和 治疗价值银杏内酯包括A、B、C三种银杏内酯注射液是一种含银杏内酯活性成分并经国家食品药品监督管理局 批准(国药准字)适用于心脑血管病等病症治疗的中药药剂，属处方药该类产 品主要划分为：复方的银杏内脂注射液、单体制剂的银杏内脂注射液两类例： 广东农工商集团下属企业-广州市花城制药厂研制创新型中药制剂-银杏类单体 注射液-“银酯血通注射液”已进入11期临床试验，银杏内酯B单体制剂对治疗 心血管疾病、脑缺血、脑老化、老年痴呆症及哮喘有独特疗效项目优点：1、 符合我公司开发心脑血管产品的研发方向2、 银杏叶提取物对心脑血管系统疾病具有确切的疗效，故其制剂是最受市场欢 迎的天然药物之一，因此具有广阔的市场3、 明确的分子式结构4、 已有原料项目缺点：1、 中药制剂有很多不确定的成份，质量控制有一定难度2、 作为中药5类，需进行动物药理、毒理及药效试验，需进行临床研究，资金 投入较多。

3、 注册审批具有一定的风险一、项目简介1、 【项目名称】：银杏内酯滴丸2、 【中文名称】：银杏内酯滴丸3、 【主要成分】：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯银杏内酯化合物属于萜类化合物，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶 中一类重要的活性成分白果内酯(hilobalide;BB)属倍半萜内酯，是目前从银杏 叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯化合物银杏内酯A(ginkgolide A； GA)、银 杏内酯B(ginkgolide B； GB)、银杏内酯C(ginkgolide C； GC)、为二萜类化合物， 其差别在于含有的羟基数目和羟基连接的位置不同4、 【结构式】：Ginkgolide A R2=HGinkgolid色 B R^OH, R2=HGinkgolide C R^OH, R^=OH5、 【原研厂家】：无6、 【原研剂型与规格】：无7、 【注册分类】：5类8、【适应症】：活血化瘀，通经活络用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络， 症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛、半身不遂适用于急性 期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者二、立项依据：1、医学、临床和市场需求：近年来我国脑血管疾病在人口死因顺序中居前2位，发病率，死亡率明显高 于心血管疾病。

脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病是指在脑血管 疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂而造成急性脑血液 循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征脑卒中分为 缺血性卒中和出血性卒中其中缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，约占 脑卒中总数的60%-70%临床医生认可的银杏内酯的产品特点：纯度高，疗效更确切；安全；具备多 种作用机制治疗脑卒中；既具有抗血小板作用，又具有神经保护作用；改善微循 环；多途径多靶点阻止缺血瀑布流；类神经营养因子的作用临床医生医生认为 银杏内酯优于传统银杏叶提取物或单一的神经保护剂临床医生医生认为银杏内 酯优于传统银杏叶提取物或单一的神经保护剂缺血性脑卒患者以年新增43%的患者量高速增长每年新增200多万，市场 潜力较大2、同类产品情况及本品的特点：(1) 同类产品情况：舒血宁注射液是银杏叶提取物配制成的无菌水溶液，有效成分主要有黄酮甙 类、银杏内酯A和白果内脂舒血宁注射液具有扩张心脑血管、改善微循环、 抗血小板激活因子(PAF)、抗氧化清除和抑制氧自由基、抗病毒、抗菌消炎等药 理作用，用于缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。

银杏达莫注射液为淡黄色的澄清液体，主要成份为银杏黄酮、银杏苦内酯、 白果内酯、双嘧达莫银杏达莫注射液具有扩血管，抑制血小板聚集，改善微循 环及抗氧自由基的作用，临床主要用于治疗不稳定型心绞痛、冠心病、高脂血症、 心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、血管性痴呆、偏头痛、脑梗死、眩晕、糖尿病肾 病、糖尿病视网膜病变等百裕银杏内酯注射液被称为心脑血管里的紫杉醇、中国第二个青蒿素，国际 第一个银杏有效部位注射剂，国际第一个成分明确结构清晰的银杏注射剂，国际 第一个有效成分达95%以上的银杏注射剂，国际第一个质控标准最全、检查方法 最新、监控指标最高的天然药物注射剂，国内第一个最新《药品注册管理办法》 开闸后批准上市的天然药物注射剂，20年的独家7项产品专利群壁垒保护主 要应用科室有神内、神外、心内、心外、内分泌、五官科等，用于神经保护和循 环类功能障碍性疾病治疗目前国内银杏内酯制剂主要为注射剂，如康缘药业生产的银杏内酯注射液由银杏内酯A、B等成分组成，原料银杏内酯A、B等内酯类成分占95%以上，而 目前国内外上市的银杏制剂多数为黄酮成分，而且仅占30%多，相信银杏内酯制 剂的上市必将以其成份清楚、作用明确、疗效显著、安全性好而逐步占有银杏制 剂的市场份额，获得良好的市场效应。

我国主要的银杏内酯注射剂生产企业如下:药品名称生产厂家银杏总内酯注射液山西泰盛制药有限公司注射用银杏内酯青海巴颜喀拉生物技术有限公司注射用银杏内酯海南星康药物研究所有限公司注射用银杏内酯海南友邦福康药物研究所有限公司注射用银杏内酯海南中化联合制药工业有限公司注射用银杏内酯江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂注射用银杏内酯四川省乐山市三民药物研究所注射用银杏内酯江苏康缘药业股份有限公司注射用银杏内酯四川乐山三民药物科技开发有限公司注射用银杏内酯海南中化联合制药工业有限公司注射用银杏内酯青海巴颜喀拉生物技术有限公司银杏内酯注射剂临床总结报告显示，银杏内酯注射液与金钠多注射液、舒血 宁注射液比较，银杏内酯注射液在原料纯度、制剂中银杏内酯含量、作用机理研 究深度几疗效等方面均优于竞争性产品，具体见下表：品种比较 项目银杏内酯注射液舒血宁注射液（金纳多与舒血宁成份相同）制剂所用原料银杏内酯银杏叶提取物原料成份组成含银杏内酯A、B大于95 %， 成分组成明确含银杏总黄酮约24%、银杏总内酯约 6%，尚有70%的成分不明确制剂成份组成注射液为每支（25mg/5ml） 含银杏内酯A、B等成分为 20.5〜24.5mg注射液为每支（5ml）含银杏总黄酮N 4.2mg，银杏总内酯N0.3mg作用机理研究银杏内酯为特异的血小析活 化因子（PAF）抑制剂，可阻 止PAF引起的血小板聚集。

银杏内酯类成分化学结构独 特、药理作用确切，作用机 理明确银杏黄酮具有扩血管作用，对血管紧张 素转化酶具有一定的抑制作用银杏黄 酮类成分（槲皮素、山柰素等）广泛存 在于植物界，其化学结构和药理作用无 独特之处，作用机理不甚清楚临床总有效率85.39%73.27%89.42%68.93%临床显效率48.05%24.75%52.88%34.95%（2）本品特点：与传统的银杏叶提取物相比，银杏内酯制剂成份清楚、作用明确、治疗作用 更加专一、安全性好、可制成多种剂型、使用剂量小，其制剂和制成品的档次远 远高于传统产物银杏内酯的开发利用，对进一步提高银杏的价值开拓了新的途 径和领域作用机制：银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有一个叔丁基和六个五元环， 包括一个螺壬烷，一个四氢呋喃环和三个内酯环银杏酯对血小板活化因子（PAF） 受体有强大的特异性抑制作用，其中银杏内酯的抗PAF活性最高PAF是血小 板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚 集诱导剂，它与许多疾病的产生、发展密切相关而银杏内酯目前被认为是最有 临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，其拮抗作用活性与化学结构密切相关。

当内酯结构中R3为羟基或羟基数目增多时，对PAF的拮抗活性减弱;而当R2为 羟基且R3为H时，则活性显著增强，其中以银杏内酯B对PAF产生的操拮抗 作用最强，迄今对银杏内酯B的药理作用研究也最为集中药理作用：（1）抗自由基：白果内酯能显著减少了自由基诱导的Bax高度，caspase-3 的激活；并能提高细胞内SOD和CAT的活性2）抗缺氧：白果内酯通过上调 线粒体细胞里还原型辅酶I脱氢酶基因的表达和通过减少4相呼吸，增加线粒 体呼吸调节比率阻止氧化磷酸化的解偶联，从而增加ATP水平3）抗血小板 聚集：白果内酯通过抑制巨噬细胞一氧化氮合成酶介导的NO的过量产生而达到 抗血栓形成、抗血小板聚集作用4）舒张血管：白果内酯能抑制心肌细胞收缩 力、舒张血管、降低血压对年老者，随年龄增长舒张血管作用呈上升趋势5） 保护心肌细胞：即使在急性缺血时，白果内酯仍对动作电位和心肌细胞离子电流 产生积极作用；可以保护心肌细胞免受溶血磷脂胆碱（LCP）诱导的损伤在动 物模型上也有心肌保护效果药代动力学：无相关信息安全性：I期临床试验的单次耐受性给药，偏大剂量组(14ml/日/人)单次给药用1 例给药后0.5〜4小时1例受试者出现恶心、呕吐；1例受试者出现头晕。

均为轻度， 均自行恢复，认为与试验药物可能有关多次给药的14ml/日剂量组有2例试受 者发生不良事件，1例在给药后用药局部出现轻微疼痛，认为与试验药物可能有 关另1例出现轻度恶心、呕吐、胃脘胀满，认为与试验药物可能有关II临床试验：试验共发生4例不良事件银杏内酯注射液低剂量组有2例轻度 眩晕，降低用药剂量后症状减轻，并逐渐消失，未停药，研究者认为与试验药 物有关低剂量组1例用药期间出现中度面部潮红，面、唇发麻，未停减药，持 续7天，自行消失，患者治疗期间合并使用了西药，研究者认为，属合并用药阿 莫西司的副作用低剂量组1例轻度上呼吸道感染，研究者认为与试验药物无关III临床试验期间，试验组共发生2例不良事件，1例为轻度眼发涩发干，研 究者认为与药物关系无法判定，1例为轻度头痛，研究者认为与药物可能无关II、III期临床试验入组患者治疗前后均。