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生科试验站“药台之奕，生声不熄”项目设计书期队 79K 专业 生物工程团队名称飞扬组合 实验课题：本佐卡因的合成药品制备发展史： 【苯佐卡因】 即对氨基苯甲酸乙酯是人类合成的第一个麻醉药从此 人类摆脱了麻醉药依赖天然植物的历史1895 年由索尔科斯基 salkowski 首先合成 目前英国、美国、德国、比利时、日本、中国药典均有收载实验目的：1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作3.学 习 以 对 甲 苯 胺 为 原 料 ， 经 乙 酰 化 、 氧 化 、 酸 性 水 解 和 酯 化 ，制 取 对 氨 基 苯 甲 酸 乙 酯 的 原 理 和 方 法 实验原理：苯 佐 卡 因 的 合 成 涉 及 四 个 反 应 ：（ 1） 将 对 甲 苯 胺 用 乙 酸 酐 处 理 转 变 为 相 应 的 酰 胺 ， 其 目 的 是 在第 二 步 高 锰 酸 钾 氧 化 反 应 中 保 护 氨 基 ， 避 免 氨 基 被 氧 化 ， 形成 的 酰 胺 在 所 用 氧 化 条 件 下 是 稳 定 的 2） 对 甲 基 乙 酰 苯 胺 中 的 甲 基 被 高 锰 酸 钾 氧 化 为 相 应 的 羧 基 。

氧 化 过 程 中 ， 紫 色 的 高 锰 酸 盐 被 还 原 成 棕 色 的 二 氧 化 锰 沉 淀 鉴 于 溶 液 中 有 氢 氧 根 离 子 生 成 故 要 加 入 少 量 的 硫 酸 镁 作 为缓 冲 剂 ， 使 溶 液 碱 性 不 致 变 得 太 强 而 使 酰 胺 基 发 生 水 解 反应 产 物 是 羧 酸 盐 ， 经 酸 化 后 可 使 生 成 的 羧 酸 从 溶 液 中 析 出 3） 使 酰 胺 水 解 ， 除 去 起 保 护 作 用 的 乙 酰 基 ， 此 反 应 在 稀 酸 溶液 中 很 容 易 进 行 z 用 对 氨 基 苯 甲 酸 和 乙 醇 ， 在 浓 硫 酸 的 催 化 下 ， 制 备 对 氨基 苯 甲 酸 乙 酯 反 应 式 如 下 ：实验操作流程：（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌棒和球型冷凝器的 250ml 三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水 50ml，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯 8 g，用滴液漏斗滴加 32 ml 浓硫酸滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸 60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。

冷却后，将反应液倾入 80 ml 冷水中，抽滤残渣用 45 ml 水分三次洗涤将滤渣转移到烧杯中，加入 5% 硫酸 35ml，在沸水浴上加热 10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的 5% 氢氧化钠溶液 70ml 中，在 50℃左右抽滤，滤液加入活性碳 0.5 g 脱色（5~10 min），趁热抽滤冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸 50ml 中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率 （二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的 100ml 圆底瓶中加入对硝基苯甲酸 6 g，无水乙醇 24ml，逐渐加入浓硫酸 2ml，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流 80 min（油浴温度控制在 100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到 100ml 水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入 5%碳酸钠溶液 10ml（由 0.5 g 碳酸钠和 10ml 水配成），研磨5 min，测 pH 值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率 （三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原） 在装有搅拌棒及球型冷凝器的 250ml 三颈瓶中，加入 35ml 水，2.5 ml 冰醋酸和已经处理过的铁粉 8.6 g，开动搅拌，加热至 95~98℃ 反应 5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯 6 g 和 95% 乙醇 35ml，在激烈搅拌下，回流反应 90 min。

稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠 3 g 和水 30 ml 配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品 （四）精制 将粗品置于装有球形冷凝器的 100 ml 圆底瓶中，加入 10~15 倍（ml/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流 20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量 50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率 （五）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法 2. 核磁共振光谱法注意事项：1. 氧化反应一步在用 5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在 50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去 2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶 3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。

这种分离产物的方法称为稀释法 4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素A 法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉 10 g 置于烧杯中，加入 2% 盐酸 25ml，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至 pH 5~6，烘干，备用实验的改进：由对硝基甲苯为原料合成对氨基苯甲酸乙酯（即本佐卡因）时，在酯化反应过程中，一般都是用浓硫酸作为催化剂，本佐卡因的收率比较低若用路易斯酸作为催化剂，收率可以得到提高对硝基甲苯—氧化—→对硝基苯甲酸—还原→对氨基苯甲酸—酯化→对氨基苯甲酸乙酯（即本佐卡因）——方程式在上述苯佐卡因的合成实验中，我们经过多次的重复试验，一般来说，对硝基苯甲酸和对氨基苯甲酸这两步的收率能保持在 80%左右，只有在酯化反应过程中，苯佐卡因的收率比较低，一般只有 30%左右这是因为用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，浓硫酸具有强的氧化性和脱水性，造成反应过程中副产物较多，同时酯化反应又是一个可逆反应，在酸的催化作用下，能发生水解反应为此，我们想通过固体路易斯酸作为酯化反应的催化剂，来提高苯佐卡因的产率实验前景：苯佐卡因是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛，止痒作用，主要用于创面，溃疡面，粘膜表面和痔疮麻醉止痛，其软膏还可以作用于鼻咽导管，内突窥镜等润滑止痛。

本佐卡因作用特点是起效迅速，约 30 秒左右，即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统他的市场前景是广阔的。