阿布力克木 地特胰岛素.ppt

胰岛素类似物新视野——地特胰岛素介绍新疆医科大学第一附属医院内分泌科阿布力克木 主 任内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø新一代的长效胰岛素类似物 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø地特胰岛素 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结胰岛素的种类传统胰岛素－让人欢喜让人忧生活质量治疗依从性心血管风险低 血 糖 症体 重 增 加血糖波动达标率低胰岛素类似物胰岛素 类似物基因工程 胰岛素单组份 胰岛素动物 胰岛素ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyVal Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyr Asn Glu Leu Gln Tyr LeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysPro胰岛素类似物的化学结构Pro LysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受体结合赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代AspAsp门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低代谢作用与促有丝分裂作用Kurtzhals P International Journal of Obesity 2004; 28, Suppl 2, S23–S28 胰岛素受 体亲和力 代谢作用 强度IGF-I受 体亲和力 IGF-I/IR 受体亲和 力 比值促有丝分 裂作用强 度人胰岛素1001001001100赖脯胰岛素84821561.966门冬胰岛素92101810.958甘精胰岛素 86606417.5783地特胰岛素1827160.911内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø地特胰岛素 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结Capillary membrane6聚体的稳定性 双6聚体的形成 白蛋白的结合稀释Capillary blood皮下组织中性澄清液 PH=7.42聚体10– 5M6聚体10– 3M单体10– 8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合地特胰岛素的作用机制内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø地特胰岛素 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结理想的基础胰岛素理想基础胰岛素的特征：Ø较长的作用时间 (~24 h) ,一天一次，控制空腹血糖Ø平而无峰的作用曲线Ø 稳定性、重复性好，便于控制血糖钳夹实验中甘精胰岛素的药效学曲线Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:648–590.00.51.01.52.02.5024681012141618202224 Time (h)GIR (mg/kg/min)Heise et al. 2004; 0.4 U/kg - T1 DM Klein et al. 2007; 0.5 U/kg - T2 DM Luzio et al. 2006; 0.8 U/kg - T2 DM Porcellati et al. 2006; 0.35 U/kg - T1 DM Lepore et al. 2000; 0.3 U/kg - T1 DMPerugia group的研究钳夹实验中地特胰岛素的药效学曲线Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:648–590.00.51.01.52.02.5024681012141618202224Heise et al. 2004; 0.4 U/kg - T1DMPlank et al. 2005; 0.4 U/kg - T1 DMKlein et al. 2007; 0.8 U/kg - T2 DMPorcellati et al. 2006; 0.35 U/kg - T1 DMGIR (mg/kg/min)Time (h)Perugia group 的研究大多数研究显示和甘精胰岛素相似的药效学曲线Ø长效胰岛素类似物作用时间随剂量增加而增加Ø长效胰岛素类似物作用时间在不同的人群和研究方法中有所不同长效胰岛素类似物的作用时间的小结地特胰岛素与甘精胰岛素作用曲 线需要头对头研究去比较O. Klein et al (2007) 白蛋白结合的基础胰岛素类似物: 在2型糖尿病患者中 与甘精胰岛素的时间－作用曲线相似Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299试验设计Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299随机甘精胰岛素(n=14) 0. 4 and 0.8 U/kg地特胰岛素 (n=13) 0.4 and 0.8 U/kg甘精胰岛素地特胰岛素 筛选7–28 days7–28 days7–28 days7–28 days24-h clamp24-h clamp24-h clamp随访27 Type 2 0.4 U/kg0.8 U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0246810 12 14 16 18 20 222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率 (mg/kg/min)时间 (小时)地特胰岛素和甘精胰岛素H2H 2型糖尿病中相似的作用持续时间Klein O et al. Diabetes Obesity 9:290-299在每一剂量水平，两者曲 线均无显著性差异Allen B. King and Dana U. Armstrong (2008,ADA) 随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者中比较使 用地特胰岛素和甘精胰岛素全天血糖曲线Allen B. King and Dana U. 2008 ADA poster book 试验设计研究前筛选第一天第一天地特胰岛素（n＝15）地特胰岛素甘精胰岛素 记录24 小时血糖甘精胰岛素(n=13)调量期 调量期 记录24 小时血糖血糖连续 两天达标血糖连续 两天达标交叉 治疗 血糖达标： 70～120mg/dl血糖达标： 70～120mg/dl第一周第二周Allen B. King and Dana U. Diabetes 2008;57(Suppl. 1): A 13028Type 2 地特胰岛素与甘精胰岛素 具有相似的血糖曲线胰岛素注射甘精 胰岛素地特 胰岛素血糖（mg/dl）Allen B. King and Dana U. Diabetes 2008;57(Suppl. 1): A 130地特胰岛素作用时间地特胰岛素与甘精胰岛素 作用时间相同 一天一次注射 达到良好的血糖控制内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø地特胰岛素 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结2型糖尿病中地特胰岛素 一天一次的有效性Philis-Tsimikas 20 周6.57.07.58.08.59.0HbA1c (%)9.5NS for NPH 傍晚地特胰岛素 早晨甘精胰岛素 傍晚地特胰岛素 傍晚△ 变化值7.4（-1.7）n=1649.28.97.4（-1.5）N=169Riddle 24 周8.67.0(-1.6)N=3897.0(-1.6)N=3678.6NS for 9.17.5（-1.6）N=165A. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569-1581 Matthew C.Riddle et al. Diabetes Care 2003 26:3080–3086PREDICTIVE™ 研究Ø The Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: An International Variability Evaluation (PREDICTIVE) StudyØ 一个多中心，开放标签的研究Ø 1型和2型糖尿病患者开始使用地特胰岛素Ø 多于 43,500 患者 (到2008年4月）Ø 85%-92%的患者使用地特胰岛素一天一次注射PREDICTIVE™ ：研究设计患者2型患者1型患者其他基础+餐时口服药+胰岛素仅口服药预混”Clean switch”胰岛素初始其他同样基础胰岛素治疗方案联用相同的降糖口服药相同的注射次数胰岛素初始治疗的2型糖尿病患者 7.3n=1799平均 HbA1c (%)7.67.57.77.98.18.38.58.78.9p25-2727-2929-3131平均体重改变 (kg)0.00.51.01.52.02.53.03.5K. Hermansen et al. Diabetes 2005;54(suppl 1):A67地特胰岛素NPHNN304-1530可溶性制剂，皮下液态储存 低的变异性降低低血糖风险减少防御性的热量摄入?增加脑脊液中的胰岛素浓度?增加中枢胰岛素信号?减少胰岛素进入外周组织（VS肝脏）减少外周脂肪合成?地特胰岛素更少体重增加机制的假说与白蛋白可逆性结合增加脂溶性脂肪酸侧链结合了白蛋白的 地特胰岛素 肝脏外周组织Sinusoidal poresNo poresEndothelium与白蛋白结合的地特胰岛素在脂肪组织 有更低的作用？Hordern V. et al. Diabetologia 2005;48:420-6作用于外周作用于肝脏 NPH0.3IU/kg NPH-0.500.511.522.533.543090150209270330389450510570630690750840mg/kg/min时间（分钟）地特胰岛素 9nmol/kg detemir-0.500.511.522.533.543090150209270330389450510570630690750840mg/kg/min地特胰岛素和NPH在 外周组织和肝脏的作用“中枢假设”• 胰岛素通过可饱和的机制通过血脑屏障• 在下丘脑和海马，胰岛素受体的浓度最高• 健康人中，胰岛素和瘦素（leptin)联合作用来产生饱感Banks. Eur J Pharmacology 2004, Schwartz & Porte. Science 2005• 脑对胰岛素和血糖的变化敏感 • 中枢中的胰岛素大多来源于外周Ø与NPH及甘精胰岛素相比，地特胰岛素有独特的体重优势Ø体重优势的机制尚不清楚Ø可以减少胰岛素治疗引起的体重增加地特胰岛素体重优势内 容Ø胰岛素类似物的发展过程 Ø地特胰岛素 • 作用机制 • 一天一次注射 • 有效控制血糖 • 变异性低、减少低血糖风险 • 减少体重增加 • 总结地特胰岛素特点小结体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异 性低，更少的低 血糖事件有效降低空腹血糖 降低HbA1c更少的体重增加新的长效 胰岛素类似物2型糖尿病患者 一天一次注射谢谢！Any Question?。