成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展培训课件.ppt

成人急性淋巴细胞白成人急性淋巴细胞白血病血病ALLALL治疗进展治疗进展成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL治疗现状•儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%，2/3患者可望治愈•成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%，但5年DFS甚低•目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长DFS2成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL治疗现状儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-9成人ALL 5-year 生存PLOS ONE，2014，9（1）：e85554随年龄增加，生存率明显降低3成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL 5-year 生存PLOS ONE，2014，9成人ALL较儿童疗效差的原因•疾病生物学特性差异–细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同•治疗过程的差异–方案差异–药物代谢差异–耐受性较差–合并症较多•社会心理因素及依从性较差4成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL较儿童疗效差的原因疾病生物学特性差异4成人急性淋巴ALL分子遗传学分布频率：成人v.s. 儿童2013 ASH education book 1195成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展ALL分子遗传学分布频率：成人v.s. 儿童2013 ASHALL 97/99临床试验2013 ASH education book 120儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生存UKALLXⅡ/ECOG2993临床试验6成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展ALL 97/99临床试验2013 ASH educatio成人ALL预后危险因素7成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL预后危险因素7成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL治疗的危险分层• NCCN对成人ALL的危险分层– Ph positive ALL与Ph negative ALL– AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（>40 y）– Ph negative ALL分层（年龄<65岁）• 高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因）• 低危组ALL– MRD成为一个独立的危险分层因素8成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL治疗的危险分层• NCCN对成人ALL的危险分层–9成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展9成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展10成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展10成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展11成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展11成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展12成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展12成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Ph+ALL治疗策略•TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90%以上，3年生存可达40-70%•联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？–强化疗的毒性和治疗相关死亡–低毒性化疗•基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机会接受Allo-HCT•低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价13成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Ph+ALL治疗策略TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，C•TKI药物的最优选择–Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化， Dasatinib同时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益–GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究达沙替尼组显现更好的生存优势•目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准–Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战–意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势•基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重要Ph+ALL治疗策略14成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展TKI药物的最优选择Ph+ALL治疗策略14成人急性淋巴细胞国外AYA ALL治疗方案的选择• NCCN指南: AYA ALL从儿童方案中获益PETHEMA ALL-96CCG-1961CALGB 10403– COG AALL-0031– GRAALL-2003– COG AALL-0434– DFCI ALL15成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展国外AYA ALL 治疗方案的选择PETHEMA ALL-96治疗AYA-ALL Meta分析：儿童v.s.成人方案2003~2009 2489 PtsAm J Hematol,2012;87(5):472-8 1971~201116成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展治疗AYA-ALL Meta分析：儿童v.s.成人方案20017成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展17成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Am J Hematol,2012;87(5):472-8儿童方案中儿童方案中Pred、、VCR、、ASN累计剂量高于成人方案累计剂量高于成人方案儿童方案中儿童方案中DNR、、Ara-C、、Etop累计剂量低于成人方案累计剂量低于成人方案18成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Am J Hematol,2012;87(5):472-8儿结论：儿童方案优于成人方案•CR率：明显增加•EFS：明显增加•死亡率：明显下降•复发率：明显下降•非复发死亡：无明显差别•强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益Am J Hematol,2012;87(5):472-819成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展结论：儿童方案优于成人方案CR率：明显增加Am J HemaRetrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案较CALGB方案明显改善AYA ALL的EFS和OSStock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-5420成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective analysis of CCGvRetrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-5421成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective analysis of CCGvRetrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-5422成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective analysis of CCGvRetrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-5423成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective analysis of CCGvRetrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-5424成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective analysis of CCGvRetrospective comparison oftrials involving AYA ALL patients25成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Retrospective comparison of25MRD在成人ALL治疗中作用•MRD与成人ALL的复发风险密切相关•MRD用于–预后分层–评价治疗反应–预示复发•MRD检测方法–RQ-PCR–多参数流式•MRD检测的时间点选择–诱导治疗期间–诱导治疗后–巩固维持期间–HSCT前后26成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展MRD在成人ALL治疗中作用MRD与成人ALL的复发风险密切Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-5727成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Seminars in Oncology, 2012, 39MRD检测对预后的评估价值Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57标危标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良分子复发较分子缓解显著预后不良28成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展MRD检测对预后的评估价值Seminars in OncolGMALL研究组：Ph-ALL诱导/巩固后分子（TCR/Ig重排）缓解者预后显著改善Blood, 2012, 120: 1868-1876Probability of 5-year CCRProbability of 5-year OS29成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展GMALL研究组：Ph-ALL诱导/巩固后分子（TCR/IMRD检测对Ph+ALL SCT后的评估价值Leukemia, 2013, 27: 1254–1262Ph+ALL SCT后分子阳性较阴性复发率显著增加后分子阳性较阴性复发率显著增加30成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展MRD检测对Ph+ALL SCT后的评估价值Leukemia成人ALL复发耐药的治疗选择•复发耐药预后极差•晚期复发可采用与初始诱导方案相同的药物•早期复发采用挽救方案–Clofarabine–Cytarabine-containing regimen–烷化剂–Nelarabine–强化的hyper-CVAD方案–长春碱脂质体（VSLI）–靶向抗体：Inotuzumab、binatumomab等•Allo-HSCT31成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL复发耐药的治疗选择复发耐药预后极差31成人急性淋巴成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展培训课件成人ALL 行Allo-HSCT的选择• High Risk ALL in CR1Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-8633成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展成人ALL 行Allo-HSCT的选择• High RiskPETHEMA ALL-AR-03 TrialAllo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OSJ Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604 34成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展PETHEMA ALL-AR-03 TrialAllo-HMRC /ECOG 随机对照研究： Sib-HCT v.s. Auto-HCT/CT in SR-ALL（CR1）标危成人标危成人ALL-CR1，，Allo-HSCT 疗效明显优于自体移植和化疗疗效明显优于自体移植和化疗Blood, 2008 Feb 15;111(4):1827-33 35成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展MRC /ECOG 随机对照研究： Sib-HCT v.s前瞻性研究：Allo-HCT v.s. Auto-HCT/CTCurr Hematol Malig Rep 2009, 4:139–14736成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展前瞻性研究：Allo-HCT v.s. Auto-HCT/C不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效•疾病状态：疾病状态：CR1+CR2•移植方式：移植方式：BMT或或PSCT•供者：供者：sib-matched+URD•生存：儿童生存：儿童>AYA >40y以上以上•随随时间提高了儿童和提高了儿童和AYA组疗效效Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-83637成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效疾病状态：CR1+标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗•例数：例数：Hap-HCT 79例，化疗例，化疗59例例•疗效：移植组明显优于化疗组疗效：移植组明显优于化疗组X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 201438成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗例数：HapCBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2）Haematologica,2014; 99(2):322-328CBT和URD疗效相似39成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL （CRPh+ALL移植前使用TKI - 显著提高了生存 - 显著降低复发死亡 - 显著降低非复发死亡BLOOD, 2014, 123(15): 2325-233240成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Ph+ALL移植前使用TKI  - 显著提高了生存  -Allo-HSCT治疗成人ALL总结•Allo-HSCT是高危和复发ALL的主要根治方法•标危ALL-CR1移植仍存在争议–基于MRC/ECOG的资料，对标危ALL-CR1值得考虑Allo-HSCT，因为化疗的高复发率和CR2进行移植疗效的不确定性•Ph+ ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷贝、移植后TKI维持治疗均明显提高了生存•MRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义•除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围41成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展Allo-HSCT治疗成人ALL总结Allo-HSCT是高危2013 ASH education book 119-120儿童ALL分子遗传学信号通路变异基因分布42成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展2013 ASH education book 119-12分子异常及靶向药物分子异常分子异常基因基因药物药物作用方式作用方式t (9;22)类类BCR-ABLBCR-ABL伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIABL1伴侣伴侣NUP214-ABL1，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侣伴侣EBF1-PDGFRB，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKICRLF2重排重排CRLF2，，JAK2RuxolitinibJAK抑制剂抑制剂IGH@-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制剂抑制剂CREBBPCREBBP组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂Ras/RTK和和PI3K通路基因变异通路基因变异FLT3,NF1,NRAS,KRAS,MAPK1，，PTPN11雷帕霉素雷帕霉素抑制抑制PI3K/mTORMLL重排重排DOTL1，，FLT3EPZ004777,来他替尼来他替尼（（CEP-70））,PKC412抑制组蛋白甲基转移抑制组蛋白甲基转移酶，抑制酶，抑制FLT3低二倍体低二倍体TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、、PI3K抑制剂抑制剂高二倍体高二倍体RAS通路通路MEK抑制剂抑制剂43成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展分子异常及靶向药物分子异常基因药物作用方式t (9;22)B单抗在ALL中的作用2013 ASH education book 12044成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展单抗在ALL中的作用2013 ASH education b单抗在ALL中的作用靶点靶点药物药物类别类别结果结果临床试验临床试验CD20利妥昔单抗裸抗体2期对<60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS正进3期GRAAL2005研究CD22依帕珠单抗裸抗体2期联合化疗治疗复发ALL，结果令人鼓舞IntERALL3期复发儿童ALLCD52阿伦单抗裸抗体1期联合化疗治疗初治ALL，DFS令人鼓舞2期试验即将进行（CALGB10102）CD19BlinatumomabBiTE抗体MRD+ALL和复发难治成人ALL，结果令人鼓舞进行3期随机成人初治（E1910）CD22CAT-8015免疫毒素1期复发儿童ALL，结果令人鼓舞正进行儿童/青壮年复发难治ALL（NCT00659425）CD19/22Combotox免疫毒素1期儿童ALL，3/17CR联合Arac-c成人1期NCT01408160CD19SAR3419免疫轭合物2期复发难治ALLCD22Inotuzumab免疫轭合物1/2期CR/CRi 57%3期进行B1931022CD19CARCAR1期进行中45成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展单抗在ALL中的作用靶点药物类别结果临床试验CD20利妥昔单结 语•AYA ALL：儿童方案显著获益•高危ALL：Allo-HSCT是根本方法•标危ALL：Allo-HSCT或强化巩固/维持•Ph+ALL： –Allo-HSCT仍是治疗金标准–移植前后强调TKI使用•MRD监测：十分重要•新型分子靶向药物：前景广阔、值得期待46成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展结  语AYA ALL ：儿童方案显著获益46成人急性淋巴细胞感谢聆听 Thanks！47成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展感谢聆听47成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展。