Beyond思考Avastin新进展.ppt

BEYOND引发的思考东西方肺腺癌治疗的差异分子靶的抗血管生成治疗出路BEYOND 研究简介安慰剂单药BEYOND研究设计•次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）•探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态•分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 ≥18岁ECOG PS 0-1(n=276)贝伐珠单抗(B) 15 mg/kg d1 卡铂 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386个周期RPDCP + 安慰剂 (Pl)3周方案, n=1381:1PDl主要终点: PFS–通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界 ≤0.83）*PD = 疾病进展; R = 随机; ORR = 客观缓解率; HR = 风险比; VEGF-A = 血管上皮生长因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2; EGFR =表皮生长因子受体贝伐珠单抗单药* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.基线特征特征B+CPn=138Pl+CPn=138中位年龄, 岁 (范围)57.0 (30–75)56.0 (23–74)性别, n (%) 男性75 (54.3)77 (55.8) 女性63 (45.7)61 (44.2)ECOG PS, n (%) 034 (24.6)27 (19.6) 1104 (75.4)111 (80.4)吸烟状态, n (%) 未吸烟/既往吸烟69 (50.0)77 (55.8) 吸烟者69 (50.0)61 (44.2)组织学, n (%) 腺癌137 (99.3)136 (98.6) 大细胞癌1 (0.7)1 (0.7) 混合细胞癌0 (0.0)1 (0.7)疾病分期, n (%) 复发 4 (2.9)3 (2.2) IIIB8 (5.8)9 (6.5) IV126 (91.3)125 (90.6) 未知0 (0.0)1 (0.7)EGFR 突变状态评估*, n (%)85 (61.6)67 (48.6) EGFR 突变阳性, n (%)23 (27.1)17 (25.4) EGFR 野生型, n (%)62 (72.9)50 (74.6)ECOG PS = 东部肿瘤协作组行为状态Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.主要研究终点: PFS分析CI = 置信区间数据截止时间 2013年1月27日中位 PFS 9.2 个月 vs 6.5 个月HR 0.40 (95% CI 0.29–0.54) p<0.0001PFS (主要终点)1.00.80.60.40.20.0处风险患者Pl+CPB+CP6.59.205101520138106426013883900时间/月PI+CPB+CPCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.主要研究终点: PFS分析CI = 置信区间数据截止时间 2013年1月27日分类亚组nCI Estimate CI所有所有2760.290.400.54年龄< 652230.260.360.51≥ 65530.240.470.89性别女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOG PS0610.200.360.66 12150.250.360.52吸烟状态吸烟者1300.280.440.69从未吸烟/1460.220.340.52既往轻度吸烟疾病分期复发70.030.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受肿瘤治愈治疗 是 160.090.351.30否2600.290.390.530.2 0.4 0.6 12 3LowerUpper中位 PFS 9.2 个月 vs 6.5 个月HR 0.40 (95% CI 0.29–0.54) p<0.0001PFS (主要终点)1.00.80.60.40.20.0处风险患者Pl+CPB+CP6.59.205101520138106426013883900风险比时间/月PI+CPB+CPCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.OS分析•中位OS： 贝伐珠单抗+CP组为 24.3个月，安慰剂+CP组为17.7个月; HR 0.68, 95% CI 0.50–0.93; p=0.0154•OS获益在分析的亚组中基本一致 •然而, 该获益并未出现在ECOG PS评分0分的患者,主要可能是由于样本量过小的原因数据截止时间 2014年4月30日05101520253035Pl+CPB+CP时间/月0.91.00.70.8总生存00.10.20.30.40.50.6PI+CPB+CPHR 0.68 (95% CI 0.50–0.93)p=0.015417.124.3处风险患者亚组>–65530.500.961.85男性1520.470.681.00从未吸烟/既往轻度吸烟1460.360.560.87170.290.922.91 IIIB期IV期2510.480.660.91否160.100.341.15NLowerconfidence limitUpperConfidencelimitEst.支持 Pl+CP0.2 0.4 0.6 123HR支持 B+CP所有2760.500.680.93所有< 652230.420.600.84年龄女性1240.380.621.02性别0610.711.432.91ECOG PS12150.370.520.74吸烟者1300.500.761.16吸烟状态复发70.000.00疾病分期是2600.490.660.91既往接受肿瘤治愈治疗分类13812710272563890138129113967850180风险比Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.疾病进展后治疗–接受疾病进展后治疗的EGFR 突变阳性患者中, 26% B+CP组 及 35% Pl+CP组患者接受了EGFR TKI的治疗数据截止时间 2014年4月30日B+CP PI+CP 总体70.0%71.0%培美曲塞31.0%34.0%EGFR-TKI36.0%38.0%贝伐珠单抗36.0%/Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.研究终点B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR, %(95% CI)54 (45.4–62.9)26(19.2–34.8) P值<0.0001DCR, %(95% CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间, 月 (95% CI)8.0 (6.9–9.4)5.3 (4.4–6.0)其他次要研究终点DCR = 疾病控制率数据截止时间 2013年1月27日Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.基线 ≤中位1310.260.40 1.62基线 ≤中位1370.24 0.37 0.56血浆VEGF生物标志物分析•血浆样本来自274例患者•血浆VEGF-A和VEGFR-2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联(与中位水平相比的高值对比低值) PFSOS数据截止时间 2013年1月27日（PFS）; 2014年4月30日（OS）所有所有2740.500.68 0.93基线 ≤中位1310.410.64 1.00VEGF-A >中位1310.400.62 0.96≤P25660.270.53 1.03>P25-P50650.490.89 1.60>P50-P75690.28 0.53 1.01>P75650.41 0.76 1.39基线 ≤中位1370.42 0.64 0.97VEGFR-2 >中位1370.40 0.63 0.98≤P25690.300.53 0.94>P25-P50680.420.77 1.41>P50-P75660.25 0.48 0.91>P75680.38 0.71 1.35所有所有2740.290.40 0.54VEGF-A >中位1310.220.34 0.53≤P25660.20.46 0.83>P25-P50650.180.36 1.71>P50-P75690.17 0.33 0.64>P75650.22 0.39 0.72VEGFR-2 >中位1370.26 0.40 0.62≤P25690.180.34 0.63>P25-P50680.230.40 0.71>P50-P75660.16 0.30 0.56>P75680.250.46 0.830.20.40.610.20.4 0.6123LowerUpper分类亚组NlimitEst.limitconfidence confidenceLowerUpper分类亚组NlimitEst.limitconfidence confidence风险比风险比Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.EGFR 分子标志物探索性分析: PFS•共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析 (n=85 B+CP组; n=67 Pl+CP组)•EGFR 突变阳性率：B+CP组27%，Pl+CP 组25%•EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性•对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益（突变阳性组 HR 0.27, 95% CI 0.12–0.63; 野生型组HR 0.33, 95% CI 0.21–0.53）•关于EGFR 血浆检测数据正在分析中Mut+ = 突变阳性; WT = 野生型PFS (主要研究终点)数据截止时间 2013年1月27日17161005025000231782062492010B+CP: EGFR Mut+处风险患者Pl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTB+CP: EGFR WT时间/月051015201.00.80.60.40.20.0EGFR 状态分组PI+CP: EGFR Mut+ (中位 7.9个月) PI+CP: EGFR WT (中位 5.6个月)B+CP: EGFR Mut+ (中位 12.4个月)B+CP: EGFR WT (中位 8.3个月)Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.EGFR 分子标志物探索性分析: OS•对于EGFR突变阳性亚组患者的中位OS：24.3个月（B+CP组） vs 27.5个月（ Pl+CP组），HR 0.90•在EGFR 野生型亚组, 中位OS：20.3个月（B+CP） vs 13.8个月（ Pl+CP）， HR 0.57数据截止时间： 2014年4月30日EGFR 状态分组PI+CP: EGFR Mut+ (中位 27.5个月) PI+CP: EGFR WT (中位13.8 个月)B+CP: EGFR Mut+ (中位 24.3个月)B+CP: EGFR WT (中位 20.3 个月)1.00.80.60.40.20.005101520253035总生存17161511109104945291913910232321171583062574641312150时间/月B+CP: EGFR Mut+处风险患者Pl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTB+CP: EGFR WTCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.•为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？•PFS 9.2 vs 6.5月；p<0.0001•OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154•对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？•PFS 12.4 vs 7.9月•OS 24.3 vs 27.5月•EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？•PFS 8.3 vs 5.6月•OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引发的思考:•为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？•PFS 9.2 vs 6.5月；p<0.0001•OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154•对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？•PFS 12.4 vs 7.9月•OS 24.3 vs 27.5月•EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？•PFS 8.3 vs 5.6月•OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引发的思考:BEYOND与E4599的差异E4599: 研究设计•主要终点•总生存(OS)•次要终点•客观缓解率•无疾病进展期 (PFS)•缓解持续时间 •安全性CP q3w x 6 (n=444)PD*PD研究开始于2001(美国， 2001-2005)*不允许交叉; CP = 卡铂/紫杉醇; PD = 疾病进展初治的IIIB, IV期或复发非鳞癌NSCLC (n=878)贝伐珠单抗 (15mg/kg) + CP q3w x 6 (n=434)Sandler, et al. NEJM 2006Sandler, et al. NEJM 2006贝伐珠单抗l主要排除标准–主要类型是鳞癌–咯血 (≥1/2茶勺鲜血)–中枢神经系统(CNS) 转移–抗凝剂治疗–临床上严重心血管疾病–怀孕和哺乳期E4599: 人口统计学和患者特征参数 (%)CP1(n=433)Bev + CP1(n=417)年龄≥65岁4442男性5850ECOG PS 0 / 140 / 6040 / 60分期 IIIB / IV13 / 7812 / 74人种 白种人 / 黑人 / 其它91 / 6 / 390 / 6 / 4可测量疾病9191转移部位 ≥2个部位 / 胸膜 / 肝 / 骨 / 肾上腺53 / 26 / 17 / 34 / 1752 / 27 / 22 / 28 / 13组织学2 (CP & Bev + CP 总和) 腺癌 / BAC / 大细胞/ 其它69 / 3 / 6 / 22之前体重下降 (≥5%)2828Bev = Bev = 贝伐珠伐珠单抗抗ECOG = ECOG = 东部部肿瘤瘤协作作组1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Sandler, et al. JTO 20101. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Sandler, et al. JTO 2010Sandler, et al. NEJM 2006Sandler, et al. NEJM 20061.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642生存时间 (月)OSE4599 总人群CP(n=444) 贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg + CP(n=434)HR(95% CI)0.79(0.67–0.92)P值值0.003中位中位OS (月月)10.312.312.310.3E4599: 主要研究终点，OSSandler, et al. NEJM 2006E4599：总体人群 PFS 显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期 (月)无进展生存率HR=0.66, p<0.001 (95% CI: 0.57–0.77)贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 374 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 405 个事件) E4599预设亚组：腺癌PFS和OS都显著获益中位 OS 和 PFS (月)OSHR=0.69PFS HR=0.65CP贝伐珠单抗 + CPCP181260贝伐珠单抗 + CPSandler, et al. JTO 2010BEYOND与E4599差异小结E4599BEYOND研究时间2001~2011~研究对象>=65岁，44%美国，白种人>90%非鳞中腺癌比例 69%中位年龄 57岁中国人非鳞中腺癌比例 99%干预治疗紫杉醇 200mg/m2贝伐珠单抗直至进展紫杉醇 175mg/m2贝伐珠单抗进展后允许垮线治疗结局腺癌组PFS：6.6vs5.0月腺癌组PFS：14.2vs10.3月PFS 9.2 vs 6.5月OS 24.3 vs 17.1月BEYOND与 AVAIL/SAIL 亚洲AVAIL 研究设计•主要终点•无进展生存(PFS) •次要终点•总生存 (OS)•客观缓解率•安全性•主要排除标准•组织学以鳞状细胞为主•咳血s (≥1/2茶匙鲜红色血)•中枢神经系统(CNS) 转移•肿瘤侵犯或邻近大血管CG = 顺铂/吉西他滨2211(n=347)研究开始于2005年PDPDPD安慰剂 15mg/kg +CG q3w x6贝伐珠单抗 15mg/kg + CG q3w x6 (n=351)贝伐珠单抗 7.5mg/kg + CG q3w x6 (n=345)安慰剂 7.5mg/kg +CG q3w x6贝伐珠单抗 直至进展贝伐珠单抗 直至进展初治，IIIB, IV期或 复发性非鳞状 NSCLC (n=1,043)安慰剂RReck, et al. JCO 2009AVAiL 研究结果亚洲人群 (n=105)整体人群(n=1,043)安慰剂+ CG(n=33)贝伐7.5mg/kg+ CG(n=38)贝伐 15mg/kg+ CG(n=34)安慰剂+ CG(n=347)贝伐7.5mg/kg+ CG(n=345)贝伐 15mg/kg+ CG(n=351)中位OS (月)17.428.225.813.113.613.4HR(95% CI)0.46(0.22–0.97)0.79(0.40–1.57)0.93(0.78–1.11)1.03(0.86–1.23)中位PFS (月)6.18.88.76.16.76.5HR(95% CI)0.49(0.29–0.83)0.61(0.36–1.04)0.75(0.62–0.91)0.82(0.68–0.98)Reck, et al. JCO 2009SAiL：研究设计•主要终点•安全谱 •次要终点•TTP•OS•脑转移患者的安全性•主要排除标准•肿瘤主体为鳞癌•咯血 (≥1/2汤匙 鲜血)•CNS转移•抗凝治疗•肿瘤侵犯或靠近大血管2006年8月—2008年6月未经治疗的晚期非鳞癌ECOG=0-2(n=2,212)贝伐珠单抗 7.5mg/kg 或 15mg/kg q3w+ 标准化疗方案（医生决定） x6PD贝伐珠单抗Crinò, et al. Lancet Oncol 2010SAiL研究结果中国人群201例东亚人群314例总体人群2212例ORR68.8%57.751.5%DCR96.5%94.1%88.7%TTP8.8月8.3月7.8月OS18.5月18.9月14.6月BEYOND与 AVAIL/SAIL 亚洲小结l尽管不同研究中可能存在多种差异(基线/合并化疗/贝伐剂量等)的差异，BEYOND的生存获益与各研究亚洲人群分析保持一致。

l整体而言，亚洲人群数据优于全球数据东西方肺腺癌驱动基因差异Pioneer study group,JTO 2013.Mitsudomi T, et al. Nat. Rev. Clin. Oncol 2013.•为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？•PFS 9.2 vs 6.5月；p<0.0001•OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154•对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？•PFS 12.4 vs 7.9月•OS 24.3 vs 27.5月•EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？•PFS 8.3 vs 5.6月•OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引发的思考:全球EGFR突变一线前瞻性临床研究汇总Trial/Patient Group NORR,% PFS, 月；TKI优于化疗OS,月；后续高度交叉，两者相当TKI化疗TKI化疗HRTKI化疗HR入组患者均为突变患者NEJ002吉非替尼日本 22873.730.710.85.40.3027.726.60.887 (0.634-1.241)p=0.483WJTOG3405吉非替尼日本 17262.132.29.66.60.52 35.538.81.185 (0.767-1.829)P=0.211OPTIMAL厄洛替尼中国15483.036.013.74.60.16 22.728.91.04 (0.69-1.58)p=0.6849EURTAC厄洛替尼欧洲17458.114.99.75.20.37 19.319.50.93 (0.6384-1.3604)P=0.42ENSURE厄洛替尼中国21768.239.311.05.50.33---Lux-lung 3阿法替尼高加索裔、亚裔345562311.16.90.5828.228.20.88P=0.3850Lux-lung 6阿法替尼亚裔36466.923.011.05.60.2923.123.50.93P=0.6137M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.OPTIMAL研究启示: 接受了厄洛替尼/化疗的患者获益最明显，未接受TKI治疗的生存时间最短1.00.80.60.40.200510152025303540时间(月月)OS probabilitynEventsn (%)Median(months)95% CI仅接受化疗2117 (81)11.707.29–22.87仅接受TKI 3322 (67)20.6716.62–28.32同时接受了TKI和化疗9450 (53)30.39 25.99–NRZhou, et al.Zhou, et al. ASCO 2012, abstr 7520.ASCO 2012, abstr 7520.BEYOND研究中的后续EGFR-TKI使用情况贝伐+化疗 安慰剂+化疗 EGFR 突变状态评估, n (%)85 (61.6)67 (48.6)EGFR突变23例，27.1%17例，25.4%后续治疗：总体70.0%71.0%后续治疗：EGFR-TKI36.0%38.0%接受疾病进展后治疗的EGFR 突变阳性患者中, 26% B+CP组 及 35% Pl+CP组患者接受了EGFR TKI的治疗从两组后续OS结果来看，EGFR突变是好的预后因素，TKI治疗不足影响了分析；由于ENSURE（特罗凯一线突变研究同时启动），整个研究中EGFR突变患者较少，尽管PFS数据不错，但仍不能回答一线A+化疗应用突变人群问题。

Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究结果汇总研究研究方案样本量研究结果JO25567Ⅱ期日本贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼150例PFS：16.0月vs9.7月，P=0.001519突变PFS：18.0月vs10.3月21突变PFS：13.9月vs7.1月OLCSG 1001Ⅱ期日本贝伐15mg/kg+吉非替尼42例PFS：14.3月19突变PFS：18.0月21突变PFS：9.4月日本中部肺癌研究组Ⅱ期贝伐15mg/kg+培美曲塞卡铂4-6周期后贝伐+培美双药维持32例PFS：10.5月KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1291P.进行中的贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究研究期别样本量开始时间研究设计NCT01532089美国Ⅱ期118例2012贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼首要终点：PFSNCT01562028BELIEFBELIEF欧洲Ⅱ期110例2012贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼首要终点：PFS贝伐应用一线EGFR突变人群治疗小结•贝伐+化疗应用EGFR突变人群证据不足，后续TKI的治疗是影响生存获益的关键因素。

•从EGFR经典研究EGFR-TKIvs化疗的充分证据，及A+化疗，A+EGFR-TKI的有限数据来看，在突变人群中，联合TKI治疗似乎更有优势•对于明确的一线EGFR突变的患者，基于EGFR-TKI治疗的A+治疗是一种很好的尝试，需要进一步的研究验证疗效，及与耐药后治疗的关系•为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？•PFS 9.2 vs 6.5月；p<0.0001•OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154•对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？•PFS 12.4 vs 7.9月•OS 24.3 vs 27.5月•EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？•PFS 8.3 vs 5.6月•OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引发的思考:尚无明确标志物可以预测血管靶向治疗疗效基于多个国内外Ⅲ期前瞻性临床研究，贝伐珠单抗联合化疗是非鳞癌EGFR，ALK野生型或未知患者的一线及原药维持的标准治疗方案•为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？•相比E4599，东西方肺癌治疗差异•结合AVAIL/SAIL，与既往亚洲人群获益一致•对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？•基于目前证据，并不能支持；TKI治疗是标准•对于一线EGFR突变患者，A+TKI治疗是一种很好的尝试•EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？•野生型中需要首先诊断是否存在其他敏感突变，如ALK•基于BEYOND及既往循证医学证据，值得推荐。

由BEYOND研究引发的思考:谢 谢。