药物化学大题答案.pdf

第二章 参考答案1． 巴比妥类药物的一般合成方法中， 用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上经分馏纯化后，再引入小基团这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化2．试说明异戊巴比妥的化学命名答．异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上 为了表示酮基 (＝ O)的结构， 在环上碳 2，4， 6 均应有连接两个键的位置，故采用添加氢 (Added Hydrogen)的表示方法所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键） ， 表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的 H 表示本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为 2,4,6-（ 1H,3H,5H）嘧啶三酮 2,4,6 是三个酮基的位置， 1,3,5 是酮基的邻位该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基 -5（ 3-甲基丁基） -2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。

3．巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？．答： 1） 呈弱酸性， 巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性 2）水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解 3）与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀 4） 与铜吡啶试液的反应， 这类药物分子中含有 -CONHCONHCO- 的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别4．为什么巴比妥 C5 次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 PKa值较小，酸性较强，在生理 pH 时，几乎全部解离，均无疗效 如 5 位上引入两个基团， 生成的 5， 5 位双取代物，则酸性大大降低，在生理 pH 时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用5．如何用化学方法区别吗啡和可待因？答．利用两者还原性的差的差别可区别区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。

可待因无此反应6． 合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即： (1)分子中具有一平坦的芳环结构 (2)有一个碱性中心，能在生理 pH 条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面 (3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用7． 根据吗啡与可待因的结构， 解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色， 而醚在同样条件下却不反应但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色8．试说明地西泮的化学命名答：含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有 5 个双键， 环上还有一个饱和位置。

应用额外氢 （ Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义表示的方法为位置上加 H， 这样来区别可能的异构体1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮此外地西泮的母环上只有 4 个双键，除用额外氢表示的一个外， 还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为 2 位酮基的位置，其余两个饱和位置 1、 3位用氢 (化 )表示故 地 西 泮 的 命 名 为 1-甲 基 -5-苯 基 -7-氯 -1,3-二 氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓 -2-酮 其中杂环上 1,4-代表氮原子的位置9． 试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因答： 镇静催眠药在上个世纪 60 年代前， 主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在 60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小， 在 60 年代后逐渐占主导 唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓 ω 1 型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。

10． 请叙述说普罗加比 （ Pragabide） 作为前药的意义答．普罗加比在体内转化成 γ 一氨基丁酰胺，成GABA( γ 一氨基丁酸 )受体的激动剂， 对癫痫、 痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果由于 γ 一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障第三章 参考答案1．合成 M 胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？答： 相同点：①合成 M 胆碱受体激动剂与大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；②这两部分相隔 2 个碳的长度为最好不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、 芳环或杂环； ③氨基部分， 激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺； ④大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基 a 碳上带有羟基， 激动剂没有；⑤一部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯键可被 -O-代替或去掉，激动剂不行总之，合成 M 胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。

2． 叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发， 寻找毒性较低的异喹啉类 N 胆碱受体拮抗剂的设计思路答： 生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔 10~12 个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂 Atracurium Besilate 具有分子内对称的双季铵结构， 在其季铵氮原子的 β 位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性 Hofmann 消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大 缺 陷 — — 蓄 积 中 毒 问 题 在 体 内 生 理 条 件 下Hofmann 消除反应可简示如下 : x=吸电子基团3． 结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对 a受体和 β 受体作用的选择性。

当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对 a 受体和 β 受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性 β 受体激动剂，对 a 受体几无作用，对心脏的β 1 受体和血管、 支气管、 胃肠道等平滑肌的 β 2 受体均有激动作用 临床用于支气管哮喘、 房室传导阻滞、休克、心搏骤停常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等4．苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其 R 构型异构体的活性大大高于 S 构型体，试解释之答： 苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时， 通过其分子中的氨基、 苯环及其上酚羟基、 β -羟基三个部分与受体发生三点结合这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大只有 β 碳是 R 构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其 S 构型异构体因其 β 一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。

5． 经典 H1 受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代 H1 受体拮抗剂如何克服这一缺点？答： 经典 H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内 H1 受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制第二代H1 受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周 H1 受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药如 AcriVastine 和 Cetirizine 就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的而 Mizolastine、 C1emastine和 Loratadine 则是对外周 H1 受体有较高的选择性， 避免中枢副作用6． 经典 H1 受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化答： 若以 ArCH2(Ar ’ )NCH2CH2NRR ’表示乙二胺类 的 基 本 结 构 ， 则 其 ArCH2(Ar ’ )N 一 部 分 用Ar(Ar ’ )CHO 一代替就成为氨基醚类； 用 Ar(Ar ’ )CH一代替就成为丙胺类， 或将氨基醚类中的－ O－去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环 Ar(Ar ’ )的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar(Ar ’ )CHN 一代替乙二胺类的 ArCH2(Ar ’ )N 一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。

7． 从 Procaine的结构分析其化学稳定性， 说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因答： Procaine 的化学稳定性较低，原因有二其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解其二，结构中含有芳伯氨基， 易被氧化变色， PH 即温度升高、 紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化所以注射剂制备中要控制到稳定的 PH 范围 3.5～ 5.0，低温灭菌（ 100℃， 30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂 Procaine 水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量第四章 参考答案1．以 Propranolol 为例，分析芳氧丙醇类 b- 受体阻滞剂的结构特点及构效关系答： Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性 β 一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物， 1 位是异丙氨基取代、 3 位是萘氧基取代， C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复。