络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别.ppt

从药代动力学看从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别络活喜与其他钙拮抗剂的区别主要内容提要– –钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代– –络活喜的药理学特征络活喜的药理学特征络活喜的药理学特征络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题药物蓄积问题2.T/P比值问题比值问题3.表观分布容积表观分布容积,血浆蛋白结合率问题血浆蛋白结合率问题A.A.络活喜不被透析清除的机制络活喜不被透析清除的机制B.B.络活喜药物相互作用较少的机制络活喜药物相互作用较少的机制– –络活喜的络活喜的络活喜的络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作钙通道阻滞剂以外的血管生物学作钙通道阻滞剂以外的血管生物学作钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用用用用钙拮抗剂的分代钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)(CCB)的药理学机制的药理学机制 •细胞内的细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能有极其重要的生理功能: –是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。

的作用–细胞的细胞的CaCa2+2+超载超载””，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤–CCBCCB可阻滞可阻滞CaCa2+2+进入细胞内，降低细胞内进入细胞内，降低细胞内CaCa2+2+的浓度，抑制的浓度，抑制CaCa2+2+调节的细胞功调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用和释放的抑制作用 •二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位:–钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+Ca2+及其他及其他少数少数2 2价阳离子通过钙通道分为电压依赖型通道价阳离子通过钙通道分为电压依赖型通道(PDC)(PDC)、电压调控型通道、电压调控型通道(VOC)(VOC)和受体激动型通道和受体激动型通道(ROC)(ROC)–研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白( (二氢吡啶类点位二氢吡啶类点位) )和和RDCRDC的的L L型型( (二氢吡啶类敏感型二氢吡啶类敏感型) )，部分药兼有对，部分药兼有对N N型有作型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。

在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应 1995年的CCB风波钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代 类别类别类别类别第一代第一代第一代第一代 第二代第二代第二代第二代新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分 或新剂型或新剂型或新剂型或新剂型二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 贝尼地平贝尼地平贝尼地平贝尼地平 络活喜络活喜络活喜络活喜( (动脉动脉动脉动脉 > > 心脏心脏心脏心脏) )尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平 SR/GITSSR/GITS 依拉地平依拉地平依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平拉西地平拉西地平非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平ERER美尼地平美尼地平美尼地平美尼地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平SRSR尼伐地平尼伐地平尼伐地平尼伐地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼索地平尼索地平尼索地平尼索地平尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平硫氮卓酮类硫氮卓酮类硫氮卓酮类硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓 地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓SRSR( (动脉动脉动脉动脉 = = 心脏心脏心脏心脏) )苯烷基胺苯烷基胺苯烷基胺苯烷基胺 维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 SRSR( (动脉动脉动脉动脉 < < 心脏心脏心脏心脏) )加洛帕米加洛帕米加洛帕米加洛帕米缩略语缩略语缩略语缩略语: : ER = ER = 缓释缓释缓释缓释; ; GITS = GITS = 胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统; ; SR = SR = 持续释放持续释放持续释放持续释放第三代第三代第三代第三代( (特异性特异性特异性特异性) )Zanchetti, 1997二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展 类 型缓释剂型控释剂型长作用药物 药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用 代表药物 硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平拉西地平缓释片释放示意图l常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开)l主要吸收部位： 小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上与硝苯地平控释片比较与硝苯地平控释片比较Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6N=9络活喜络活喜5mg硝苯地平控释片硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良进行分子构造的改良找出比硝苯地平更亲水、更长效、找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高生物利用度更高的新型的新型CCBCCB类药物类药物12(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5OX优化之旅Step1Step1Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985检测检测40种化合物种化合物络活喜胜出优化之旅Step2Step2l良好的亲脂、亲水性良好的亲脂、亲水性l近近100%的生物利用度的生物利用度l30小时的半衰期小时的半衰期l理想的血流动力学反应理想的血流动力学反应:起效和缓、起效和缓、疗效持久疗效持久 第第第第17171717号化合物号化合物号化合物号化合物: : : :络活喜络活喜络活喜络活喜以硝苯地平作为模板和对照以硝苯地平作为模板和对照以硝苯地平作为模板和对照以硝苯地平作为模板和对照络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关氨氯地平带正电荷的氨基侧链络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题什么情况下才会有蓄积发生?l蓄积蓄积: 进入进入>排出排出l稳态稳态:进入进入=排出排出l药物的消除能力在饱和限以下药物的消除能力在饱和限以下:等比消除等比消除–t1/2=48h, 每天消除每天消除30%,17mg 0.3=5mg–体内药量体内药量<17mg时时,消除消除<5mg, 阶段性蓄积阶段性蓄积l药物的消除能力在饱和限以上药物的消除能力在饱和限以上:等量消除等量消除–如严重肝功能障碍如严重肝功能障碍, 每天最大消除每天最大消除3mg, 则持续蓄积则持续蓄积氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?l该药物在单位时间以恒比消除l半衰期=35-50 h (~ 48h)l每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50%l每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%5mg3.5 mg8.5 mg5mg5mg-1.5 mg6.0 mg-2.6 mg药物蓄积小结l药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关l所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期l每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的, 因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而不会出现“过量中毒”2.T/P比值问题络活喜络活喜降压治疗特点降压治疗特点高质量降压高质量降压降压降压T/P比率的测定比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰剂安慰剂峰降压值峰降压值给药给药降压药物降压药物(稳态稳态)给药给药谷降谷降压值压值时间（小时）时间（小时）参考文献：参考文献：Meredith and Elliott,1994.血血　　压压　　下下　　降降　　幅幅　　度度降压T/P比率的意义T/P比率反映药物降压作用的比率反映药物降压作用的稳定性稳定性与与持续性持续性。

l高高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小lT/P比率低于比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以％或更高者可以每天一次给药每天一次给药T/P比值小结lT/PT/P比值计算方法多，比值计算方法多，FDAFDA也没有提出那种方法更为准确，因此将也没有提出那种方法更为准确，因此将不同方法计算的不同方法计算的T/PT/P比值进行比较意义不大比值进行比较意义不大lT/PT/P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效长效（（24h24h）药物lT/PT/P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应更多比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应更多关注结果关注结果————事件事件l降压降压T/PT/P可以可以>100%>100%吗？根据降压吗？根据降压T/PT/P的定义，峰效应值应大于谷的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压效应值，故降压T/P>100%T/P>100%是不合理的然而，实际计算时可发生是不合理的然而，实际计算时可发生>100%>100%的情况，可能由于的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长药物无效应或者药物持续作用时间较长，，大多数无效患者降压大多数无效患者降压T/PT/P接近或超过接近或超过100%100%。

3.药物的表观分布容积及 血浆蛋白结合率问题单次口服给药后的血浆药单次口服给药后的血浆药- -时曲线时曲线CmaxTmaxT1/2表观分布容积（Apparent volume of distribution Vd）定义：定义：定义：定义：表观分布容积是表观分布容积是表观分布容积是表观分布容积是t t t t时体内药物总量与血药浓度的比值时体内药物总量与血药浓度的比值时体内药物总量与血药浓度的比值时体内药物总量与血药浓度的比值意义：意义：意义：意义： 1 1 1 1、、、、体体体体内内内内药药药药物物物物按按按按血血血血浆浆浆浆中中中中同同同同样样样样浓浓浓浓度度度度分分分分布布布布时时时时所所所所需需需需的的的的体体体体液液液液总总总总容容容容积积积积，，，，并并并并不不不不代代代代表表表表具具具具体体体体的的的的生理空间生理空间生理空间生理空间 2 2 2 2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量 VdVd的数值的数值: : 可用于了解药物在体内的分布情况：可用于了解药物在体内的分布情况：Ø5 L5 L：：血液容量；血液容量；Ø10-20 L10-20 L：：细胞外液容量；细胞外液容量；Ø40 L40 L：：细胞内、外液容量（全身体液）；细胞内、外液容量（全身体液）；Ø> 100 L> 100 L：：药物集中分布于某一器官。

药物集中分布于某一器官 VdVd的单位的单位: : 可用可用 L L 或或 L/kg L/kg ( (体重体重) )表示如: :Ø 华法林华法林: : VdVd = = 0.1 L/kg 0.1 L/kg * 60kg = * 60kg = 6L, 6L, 说明药物主要在血中说明药物主要在血中Ø 地高辛地高辛: : VdVd = = 10L/kg 10L/kg * 60kg = * 60kg = 600L600L, , 为该药为该药亲组织性亲组织性的表现表观分布容积表观分布容积(Apparent volume of distribution)注注: 普通成人体重普通成人体重60kg, 总体液总体液36L, 血浆血浆2.5L, 组织间液约组织间液约8L，细胞内液约，细胞内液约25L血浆蛋白结合率（Plasma protein combination rate）系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在中常同时存在结合型结合型与与游离型游离型。

Ø只有游离型药物才具有药物活性只有游离型药物才具有药物活性Ø药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布Ø结合型药物与游离型药物处于结合型药物与游离型药物处于动态平衡动态平衡之中之中. .蛋白结合率高的药物蛋白结合率高的药物(>90%)(>90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较，在体内消除较慢，作用维持时间较长三种长效CCB血浆蛋白结合率苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 - 97.5%- 97.5%硝苯地平控释片硝苯地平控释片 - 95%- 95%非洛地平缓释片非洛地平缓释片 - 99%- 99%来自三种CCB的中国说明书均较高均较高A.络活喜不被透析清除的机制血液透析时对于药物剂量影响血液透析时对于药物剂量影响透析是治疗终末期肾病的有效方法之一透析是治疗终末期肾病的有效方法之一. . 它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时, , 也清除了部分药物也清除了部分药物, , 所所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度. . 在某些情况下在某些情况下, , 透析也用于清除体内过多的药物或毒物透析也用于清除体内过多的药物或毒物. .Ø血液透析血液透析是最常用的透析技术是最常用的透析技术, , 它使血液在体外通过数百根具有很大面它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜积的纤维半透膜, , 和流动相反方向的透析液进行交换和流动相反方向的透析液进行交换, , 在在2 2～～4 4小时内便小时内便可完成清除体内代谢废物可完成清除体内代谢废物. . Ø腹膜透析腹膜透析是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式. . 透析时影响药物清除率的决定因素透析时影响药物清除率的决定因素: :Ø药物与血浆蛋白结合率的大小药物与血浆蛋白结合率的大小, , 即即血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率Ø药物在体内分布情况药物在体内分布情况, , 即即表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积Ø药物分子量药物分子量: : 氨氯地平氨氯地平 567.1; 567.1; 硝苯地平硝苯地平 346.34; 346.34; 非洛地平非洛地平 384.25; 384.25; 均为小分子均为小分子氨氨氯地平不被透析清除根本原因地平不被透析清除根本原因: :Ø氨氯地平氨氯地平: : 组织组织组织组织分布容积分布容积分布容积分布容积最最最最高高高高的的的的CCB,VdCCB,VdCCB,VdCCB,Vd高达高达高达高达21L/Kg21L/Kg21L/Kg21L/KgØ氨氯地平氨氯地平: : 血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达97.5%97.5%97.5%97.5%透析患者使用CCB：氨氯地平不被透析清除血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量5.940.1201234567同期血药浓度同期透析液药物浓度氨氯地平药物浓度(ng/ml) G. G. Kungys,etKungys,et al.Eural.Eur J J clinclin Pharmacol.2003;59:291-295 Pharmacol.2003;59:291-295 血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/5mg/日，共日，共3030天。

天 第第1515天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的仅为血药浓度的2.33%2.33% 研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除 进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量. .B.络活喜药物相互作用较少的机制药物相互作用（Drug interations）l指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化化, , 即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用效）作用Ø药物的药物的吸收吸收和相互作用和相互作用 Ø药物的药物的分布分布和相互作用和相互作用 Ø药物的药物的代谢代谢和相互作用和相互作用 Ø药物的药物的排泄排泄和相互作用和相互作用 影响药物肝脏代谢速率的因素体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率: :一是药物向肝脏的一是药物向肝脏的转运速率转运速率; ; 二是在肝内的二是在肝内的代谢速率代谢速率。

Ø药物向肝脏的转运速率药物向肝脏的转运速率 - - 与分布容积呈反比与分布容积呈反比: :Ø在肝内的代谢速率在肝内的代谢速率 - - 与代谢酶活性呈正比与代谢酶活性呈正比: :限速因素不同限速因素不同: :Ø络活喜络活喜: : 组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢, ,肝内药量远低于肝内药量远低于使酶活性饱和的药量使酶活性饱和的药量, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是转运转运; ;Ø拜新同拜新同: : 而分布容积小的药物血中浓度高而分布容积小的药物血中浓度高, ,肝内药量高肝内药量高, , 受肝酶活性影响大受肝酶活性影响大, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是酶活性酶活性具体表现为具体表现为: : 肝脏代谢的肝脏代谢的““首过效应首过效应”” 当肝酶活性被诱导或抑制时当肝酶活性被诱导或抑制时, ,对对拜新同拜新同消除的影响远大于对消除的影响远大于对络活喜络活喜消除的影响消除的影响汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书首过效应首过效应（（First Pass Effect））n又称又称““第一关卡效应第一关卡效应””: : 所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降低，影响药物生物利用度及半衰期低，影响药物生物利用度及半衰期, , 这种现象称为这种现象称为首过效应首过效应。

n即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象nCCBCCB主要由肝脏的细胞色素主要由肝脏的细胞色素P-450P-450中的中的CYP3A4CYP3A4代谢，并且有不同程度上代谢，并且有不同程度上的首过效应的首过效应: :Ø硝苯地平、硝苯地平、非洛地平非洛地平等的肝首过效应较为显著等的肝首过效应较为显著; ;硝苯地平硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于““首过效应首过效应””造成它的造成它的生物利用度低生物利用度低(34-43%),(34-43%),半衰期短半衰期短(2-3(2-3小时小时); ); 非洛地平非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的““首过效应首过效应””造造成它的生物利用度低成它的生物利用度低(20%),(20%),半衰期短半衰期短(11-16(11-16小时小时););Ø氨氯地平氨氯地平口服缺乏广泛的首过效应口服缺乏广泛的首过效应, , 因此生物利用度高因此生物利用度高(64-80%),(64-80%),半衰期半衰期长长(35-50(35-50小时小时). ). 汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书苯磺酸氨氯地平药代动力学优势苯磺酸氨氯地平药代动力学优势血药浓度血药浓度达峰时间达峰时间(小时小时)血浆半衰期血浆半衰期(小时小时)生物利用度生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平硝苯地平 - 普通片普通片0.5234-43 - 缓释片缓释片2734-43 - 控释片控释片62-334-43非洛地平缓释片非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利卡托普利0.5-1.5270-75依那普利依那普利4140苯那普利苯那普利1.52128-37Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etaletal, 1982, , 1982, SalvethSalveth A, 1990 A, 1990 络活喜络活喜络活喜络活喜: : l组织亲和力组织亲和力高高l表观分布容积表观分布容积大大l药物药物组织组织中浓度高中浓度高l受受药物向肝内转运慢药物向肝内转运慢影响大影响大l无无首过效应首过效应 l生物利用度生物利用度高高(64-80%),(64-80%),l半衰期半衰期长长(35-50(35-50小时小时) )l受受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂酶活性诱导剂或抑制剂影响影响小小小结 拜新同拜新同拜新同拜新同: : l组织亲和力组织亲和力低低l表观分布容积表观分布容积小小l药物药物血浆血浆中浓度高中浓度高l受受肝肝酶活性酶活性影响大影响大l肝首过效应较为肝首过效应较为显著显著l生物利用度生物利用度低低(34-43%)(34-43%)l半衰期半衰期短短(2-3(2-3小时小时) )l受受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制酶活性诱导剂或抑制剂影响剂影响大大络活喜®: 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用络活喜络活喜®: : 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用n n独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力, , , ,而且具有抗氧而且具有抗氧而且具有抗氧而且具有抗氧化作用化作用化作用化作用: : : : ¨¨生理生理生理生理pHpHpHpH水平下氨氯地平带正电荷极性水平下氨氯地平带正电荷极性水平下氨氯地平带正电荷极性水平下氨氯地平带正电荷极性, , , ,且具有高度亲脂性且具有高度亲脂性且具有高度亲脂性且具有高度亲脂性n n氨氯地平浓集于细胞膜氨氯地平浓集于细胞膜氨氯地平浓集于细胞膜氨氯地平浓集于细胞膜, , , ,与靶受体结合充分与靶受体结合充分与靶受体结合充分与靶受体结合充分n n干扰低密度脂蛋白聚集干扰低密度脂蛋白聚集干扰低密度脂蛋白聚集干扰低密度脂蛋白聚集n n逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响n n抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤n n抑制泡沫细胞形成抑制泡沫细胞形成抑制泡沫细胞形成抑制泡沫细胞形成n n调节内皮细胞调节内皮细胞调节内皮细胞调节内皮细胞NONONONO生成与释放生成与释放生成与释放生成与释放, , , ,保护、恢复内皮功能保护、恢复内皮功能保护、恢复内皮功能保护、恢复内皮功能¨¨右旋氨氯地平能够激活内皮右旋氨氯地平能够激活内皮右旋氨氯地平能够激活内皮右旋氨氯地平能够激活内皮NONONONO合成酶合成酶合成酶合成酶, , , ,促进促进促进促进NONONONO生成与释放生成与释放生成与释放生成与释放¨¨右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长NONONONO半衰期半衰期半衰期半衰期, , , ,促进促进促进促进NONONONO功能功能功能功能n n抑制血管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生、、、、迁移迁移迁移迁移，，，， 减少基质形成减少基质形成减少基质形成减少基质形成、、、、减轻动脉粥样硬化减轻动脉粥样硬化减轻动脉粥样硬化减轻动脉粥样硬化¨¨影响细胞内钙信号传导影响细胞内钙信号传导影响细胞内钙信号传导影响细胞内钙信号传导, NO, NO, NO, NO反应系统反应系统反应系统反应系统, , , , 基质金属蛋白酶功能等基质金属蛋白酶功能等基质金属蛋白酶功能等基质金属蛋白酶功能等Wang R & Jiang W Chinese J Clin Rehab 2006络活喜®: L-钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用氨氯地平功能氨氯地平功能氨氯地平功能氨氯地平功能抑制抑制抑制抑制SMCSMC增生迁移增生迁移增生迁移增生迁移保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞影响基质代谢影响基质代谢影响基质代谢影响基质代谢促进内皮促进内皮促进内皮促进内皮NONO功能功能功能功能抗胆固醇氧化作用抗胆固醇氧化作用抗胆固醇氧化作用抗胆固醇氧化作用抑制胆固醇对膜抑制胆固醇对膜抑制胆固醇对膜抑制胆固醇对膜结构和功能的影响结构和功能的影响结构和功能的影响结构和功能的影响MasonMason RP RP Atherosclerosis Atherosclerosis 20022002络活喜和硝苯地平控释片治疗络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化个月心率的变化升高1.6次/分P<0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)络活喜络活喜 (n=15)降低2次/分P<0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室肥厚l治疗治疗6 6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善片组没有明显改善治疗后较基线左室重量指数治疗后较基线左室重量指数的变化的变化(g/m(g/m2 2) )络活喜 (n=15)硝苯地平控释片(n=15)**** P=NS vs. 基线** p<0.01 vs. 基线治疗前治疗前治疗后治疗后Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室舒张功能l治疗治疗6 6个月后，络活喜显著增加个月后，络活喜显著增加E/AE/A比值，改善左室舒张功能，比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善硝苯地平控释片组没有明显改善络活喜 (n=15)硝苯地平控释片(n=15)* P=NS vs. 基线** p<0.01 vs. 基线治疗后治疗后E/AE/A比值的变化比值的变化***E/AE/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，能最敏感的指标，E/A<1E/A<1提示左室舒张功能障碍提示左室舒张功能障碍治疗前治疗前治疗后治疗后Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535阻断N-型Ca2+通道：肾脏获益Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.通常的观点通常的观点CCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉→肾小球压力肾小球压力↑→对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响新证据新证据(2007年发表年发表)不同不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，对出、入球小动脉的作用不同，取决于取决于CCB阻断不同的阻断不同的Ca2+通道亚型通道亚型CCB对出入球小动脉的作用并非来自于络活喜l发现发现CCBCCB主要扩张入球小动脉，主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力的证据来自下增加肾小球压力的证据来自下列列CCBCCB–硝苯地平硝苯地平–地尔硫卓地尔硫卓–尼群地平尼群地平–维拉帕米维拉帕米Koichi Hayashi,et al. Circulation Research. 2007;100:342-353.l氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡l硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力氨氯地平扩张入出球小动脉作用更均衡Kenjiro Kimura,et al.Current Theraputic Research.1997;58(6):375-380. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037. 小动脉直径改变小动脉直径改变(%)入球入球出球出球p<0.01 vs 入球入球(mg/kg/min)动脉直径动脉直径 (%)入球入球出球出球时间时间(分分)氨氯地平研究氨氯地平研究硝苯地平研究硝苯地平研究N=5N=5总结：络活喜的药物治疗学优势l第三代钙拮抗剂，本身分子长效，无需剂型改造第三代钙拮抗剂，本身分子长效，无需剂型改造l半衰期半衰期35－－50小时，小时，24小时平稳持久控制血压小时平稳持久控制血压l起效和缓，头痛，面部潮红，头晕等副作用少起效和缓，头痛，面部潮红，头晕等副作用少l疗效个体差异小，疗效个体差异小，100％患者降压％患者降压T/P>50％％l禁忌症少，禁忌症少，FDA唯一批准可用于重度心衰的唯一批准可用于重度心衰的CCBl可掰开服用可掰开服用l抗动脉粥样硬化作用强抗动脉粥样硬化作用强l即使偶尔漏服一次，也能继续平稳控制即使偶尔漏服一次，也能继续平稳控制24小时血压小时血压l药物相互作用报道较少药物相互作用报道较少l…。