高等药物化学ALK抑制剂讲义课件.ppt

高等高等药药物化物化学学ALK抑制抑制剂剂目目录 1.ALK简介介 ALK最最早早是是在在间变性性大大细胞胞淋淋巴巴瘤瘤（ALCL）的的一一个个亚型型中中被被发现，因因此此定定名名为间变性性淋淋巴巴瘤瘤激激酶（ALK），是是一一种种受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶，属属于于胰胰岛素素受受体体超超家家族族，与与血血液液、间质和和实体体三三大大类型型肿瘤瘤相相关关约3-7%非非小小细胞胞肺肺癌癌(NSCLC)患患者者体体内内肿瘤瘤染染色色体体EML4基基因因外外显子子与与ALK基基因因外外显子子融融合合，形形成成EML4-ALK融融合合酪酪氨氨酸酸激激酶，EML4-ALK融融合合变异异体体具具有有高高度度的的致致癌癌性性，且且ALK在在多多种种肿瘤瘤细胞胞中高表达因此，中高表达因此，ALK成成为一个极具吸引力的癌症治一个极具吸引力的癌症治疗靶点2.ALK抑制抑制剂发展介展介绍第一代ALK抑制剂通用名；克通用名；克唑替尼替尼商品名：商品名：Xalkori作用机制：作用机制：竞争性争性ATP抑制抑制剂药企企;辉瑞瑞2011年年8月月28日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小阳性非小细胞肺癌胞肺癌2013年年1月月22日在中国上市日在中国上市缺点：缺点：肿瘤瘤发生生脑转移移第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；色瑞替尼通用名；色瑞替尼商品名：商品名：Zykadia作用机制：作用机制：对表达表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的融合蛋白的细胞有抑制作用胞有抑制作用药企：企：诺华2014年年4月月29日日获FDA加速批准上市，用于治加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激性淋巴瘤激酶（ALK）阳性）阳性转移移对克克唑替尼替尼进展或不能耐受的非小展或不能耐受的非小细胞型肺癌。

胞型肺癌目前未在中国上市目前未在中国上市第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；艾通用名；艾乐替尼替尼商品名：商品名：Alecensa作用机制：酪氨酸激作用机制：酪氨酸激酶抑制抑制剂靶向靶向ALK和和RET药企：企：GenentechRoche瑞士瑞士罗氏氏2015年年12月美国食月美国食FDA批准用于治批准用于治疗晚期晚期转移性移性ALK阳性非小阳性非小细胞肺癌患者，此胞肺癌患者，此类患者患者经克克唑替尼治替尼治疗后病情后病情恶化或不能耐受克化或不能耐受克唑替尼治替尼治疗目前未在中国上市目前未在中国上市第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；布格替尼通用名；布格替尼商品名：商品名：Alunbrigtm作用机制：是一种作用机制：是一种强效的效的ALK-TKI抑制抑制剂药企：企：Ariad制制药公司公司FDA于于2017年年4月月28日批准布格替尼上市用于第一代日批准布格替尼上市用于第一代ALK+NSCLC治治疗药克克唑替尼已替尼已进展或不能耐受的患者以突破性展或不能耐受的患者以突破性疗法和用法和用ALK+NSCLC治治疗目前未在中国上市目前未在中国上市3.3.新一代新一代新一代新一代ALKALK抑制抑制抑制抑制剂剂的的的的研究研究研究研究目目标：克服克服耐耐药性性增加增加肿瘤瘤细胞内和胞内和脑内游离内游离药物物浓度度如如G1202R突突变几乎可克服所有耐药突变具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强劳拉替尼3.13.1劳劳拉替尼拉替尼拉替尼拉替尼的的的的设计设计J.Med.Chem.2014,57,47203.2从克从克唑替尼到替尼到劳拉替尼的拉替尼的发展示意展示意图3.3 劳拉替尼的合成拉替尼的合成-方法一方法一3.4 劳拉替尼的合成-方法二关关键中中间体的合成体的合成J.Med.Chem.2014,57,472047444.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍1、Entrectinib：是多靶点：是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制抑制剂，是第二代，是第二代ALK抑制抑制剂. 它由意大利最大的医它由意大利最大的医药研研发机构机构Nerviano医医药科学研科学研发，后来在，后来在2013年被授予年被授予Ignyta公司独家代理公司独家代理权.NSCLC、结肠直直肠癌和癌和实体瘤正在体瘤正在进行二期行二期临床床试验，神，神经内分泌瘤正在一内分泌瘤正在一期期临床床实验。

J.Med.Chem.2016,59,33922、爱沙沙替替尼尼(Ensartinib，X-396)：单靶靶点点(ALK)抑抑制制剂，是是第第二二代代ALK抑抑制制剂最最初初由由Xcovery研研发，2014年年授授权给贝达达药业国国外外NSCLC适适应症症开开展展三三期期临床床，黑黑色色素素瘤瘤开开展展二二期期临床床；国国内内开开展展NSCLC三三期期临床床爱沙沙替替尼尼可可有有效效治治疗脑转移移其其对ALK突突变，如如T1151M、G1269A、L1196M、G1202R和和V1149M，均，均显示活性AACRAnnu.Meet.Proc.2016,No.CT088J.Thorac.Oncol.2016,11,S364.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍3、洛普替尼、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂，是第四代ALK抑制剂由TP Therapeutics研发，目前处于临床I/II期，用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤4.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍总结 截截至至目目前前，最最理理想想的的ALK抑抑制制剂仍仍有有待待研研究究。

不不同同ALK抑抑制制剂之之间的的选择可可能能取取决决于于治治疗过程程中中发生生的的ALK耐耐药突突变，持持续监测耐耐药突突变对于于ALK抑抑制制剂治治疗策策略略的的有有效效实施施至至关关重重要要，目目前前根根据据克克唑替替尼尼耐耐药突突变的的类型型，其其他他更更有有效效的抑制的抑制剂正在正在进行行临床研究，以期床研究，以期进一步改一步改进治治疗策略 赴美生子 http:/ 苏菲放学回家了 苏菲放学回家了有一段路她和乔安同行，她们谈着有关机器人的问题乔安认为人的脑子就像一部很先进的电脑，这点苏菲并不太赞同她想：人应该不只是一台机器吧她们走到超市那儿就分手了苏菲住在市郊，那一带面积辽阔，花木扶疏苏菲家位于外围，走到学校的距离是乔安家的一倍，附近除了她家的园子之外，没有其他住家，因此看起来她们仿佛住在世界尽头似的再过去，就是森林了 苏菲转了个弯，走到苜蓿巷路上路尽头有一个急转弯，人们称之为“船长弯”除了周六、周日的时候，人们很少打这儿经过 正是五月初的时节有些人家的园子里，水仙花已经一丛丛开满了果树的四周，赤杨树也已经长出了嫩绿的叶子 每年到这个时节，万物总是充满了生机这岂不是一件奇妙的事吗?当天气变暖，积雪融尽时，千千万万的花草树木便陡地自荒枯的大地上生长起来了。

这是什么力量造成的呢?苏菲打开花园的门时，看了看信箱里面通常有许多垃圾邮件和一些写给她妈妈的大信封她总是把它们堆在厨房的桌子上，然后走上楼到房间做功课 偶尔，也会有一些银行寄给她爸爸的信不过，苏菲的爸爸跟别人不太一样他是一艘大油轮的船长，几乎一年到头都在外面 难得有几个星期在家时，他会上上下下细心打点，为苏菲母女俩把房子整理得漂亮舒适不过，当他出海后却显得理他们遥远无比 今天，信箱里却只有一封信，而且是写给苏菲的信封上写着：“苜蓿路三号，苏菲收”只此而已，没有写寄信人的名字，也没贴邮票 苏菲随手把门带上后，便拆开了信封里面只有一小张约莫跟信封一样大小的纸，上面写着：你是谁?除此之外，什么也没有没有问候的话，也没有回信地址，只有这三个手写的字，后面是一个大大的问号 苏菲再看看信封没错，信是写给她的但又是谁把它放在信箱里的呢?苏菲快步走进她家那栋漆成红色的房子里当她正要把房门带上时，她的猫咪雪儿一如往常般悄悄自树丛中走出，跳到门前的台阶上，一溜烟就钻了进来 “猫咪，猫咪，猫咪!”你是谁苏菲的妈妈心情不好时，总是把他们家称为“动物园”事实上，苏菲也的确养了许多心爱的动物一开始时是三只金鱼：金冠、小红帽和黑水手。

然后她又养了两只鹦哥，名叫史密特和史穆尔，然后是名叫葛文的乌龟，最后则是猫咪雪儿这些都是爸妈买给她作伴的因为妈妈总是很晚才下班回家，而爸爸又常航行四海，很伊旬田苏菲把书包丢在地板上，为雪儿盛了一碗猫食然后她便坐在厨房的高脚椅上，手中仍拿着那封神秘的信 你是谁?她怎么会知道?不用说，她的名字叫苏菲，但那个叫做苏菲的人又是谁呢?她还没有想出来 如果她取了另外一个名字呢?比方说，如果她叫做安妮的话，她会不会变成别人?这使她想起爸爸原本要将她取名为莉莉她试着想象自己与别人握手，并且介绍自己名叫莉莉的情景，但却觉得好像很不对劲，像是别人在自我介绍一般。