【学习课件】第17章神经-肌肉接头疾病.ppt

第十七章第十七章 神经神经-肌肉接头疾病肌肉接头疾病Diseases of Neuromuscular Junction本章重点本章重点1. 重症肌无力重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗的概念、临床表现及治疗2. MG有哪些临床诊断试验有哪些临床诊断试验3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则诊断及抢救原则4. MG与肌无力综合征的鉴别与肌无力综合征的鉴别第一节第一节 概述概述概念概念q神经神经-肌肉接头肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一组疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病处传递功能障碍疾病电冲动必须通过电冲动必须通过NMJ &突触间突触间化学传递化学传递中枢中枢运动神经运动神经末梢末梢支配支配骨骼肌骨骼肌运动运动äNMJ传递是复杂的电化学过程传递是复杂的电化学过程 突触突触: ä突触前膜突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡囊泡äACh释放至释放至突触间隙突触间隙äACh与与突触后膜突触后膜(肌膜肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合结合ä运动单位运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维运动神经元及支配的肌纤维概念概念神经-肌肉接头突触结构示意图产生产生AChR自身抗体自身抗体,使使AChR受损或减少受损或减少重症肌无力重症肌无力肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒高镁血症高镁血症抑制胆碱酯酶活力抑制胆碱酯酶活力,导致导致ACh作用过度延长作用过度延长ACh合成合成&释放减少释放减少有机磷中毒有机磷中毒Lambert-Eaton综合征综合征氨基甙类药物氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素美洲箭毒素与与AChR结合结合,阻断阻断ACh与与AChR结合结合 肌无力肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节本组疾病发病机制涉及不同的环节第二节第二节 重症肌无力重症肌无力Myasthenia Gravisr 神经神经-肌肉接头处肌肉接头处(neuromuscular junction)—定定位位 发生传递障碍的发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性获得性(acquired) 自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease)—定性定性神经肌肉接头概念概念E 部分部分&全身骨骼肌易疲劳全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性呈波动性E 肌无力特点肌无力特点: 活动后加重活动后加重, 休息后减轻休息后减轻, 晨轻暮重晨轻暮重临床特征临床特征概念概念4 人群发病率人群发病率8~20/10万万4 患病率约患病率约50/10万万4 20~40岁常见岁常见, <40岁女性患病率为男性岁女性患病率为男性2~3倍倍, 中年以上发病者以男性居多中年以上发病者以男性居多4 胸腺瘤胸腺瘤: 50~60岁岁MG患者多见患者多见, <10岁仅岁仅10%4 家族性病例少见家族性病例少见 流行病学特点流行病学特点4MG动物模型自身免疫性重症肌无力动物模型自身免疫性重症肌无力 (EAMG)的的Lewis大鼠血清可测到大鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合与突触后膜结合4AChR免疫荧光法检测免疫荧光法检测AChR数目显著减少数目显著减少1.免疫学说免疫学说病因病因&发病机制发病机制 正常MG病因病因&发病机制发病机制 4 80%~90%的的MG患者外周血可检出患者外周血可检出AChR-Ab, 其他肌无力患者通常其他肌无力患者通常(－－), 对对MG有诊断意义有诊断意义4许多许多AChR-Ab(－－)患者可检出抗肌肉特异性受体患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的也可能是免疫介导的 病因病因&发病机制发病机制 ð 推测某些特定的遗传素质个体推测某些特定的遗传素质个体, 病毒病毒&其他非其他非 特异性因子感染胸腺特异性因子感染胸腺, 导致导致“肌样细胞肌样细胞”表面表面 AChR构型改变构型改变, 刺激免疫系统产生刺激免疫系统产生AChR-Abð 15%的的MG患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤, 约约70%的的MG患者患者 胸腺肥大胸腺肥大, 淋巴滤泡增生淋巴滤泡增生ð 胸腺可检出胸腺可检出AChR亚单位亚单位mRNA, 正常正常&增生的增生的 胸腺可发现胸腺可发现“肌样细胞肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹具有横纹 并载有并载有AChR病因病因&发病机制发病机制 ð MG患者常合并其他自身免疫性疾病患者常合并其他自身免疫性疾病4MG患者患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率基因型频率 较高较高, 提示可能与遗传因素有关提示可能与遗传因素有关 2. 遗传学说遗传学说病因病因&发病机制发病机制 v 约约70%的成人型的成人型MG患者胸腺不退化患者胸腺不退化, 腺体淋腺体淋巴巴 细胞增殖细胞增殖, 重量较正常人重重量较正常人重, v 约约15%的的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为淋巴细胞为T细胞细胞 v NMJ突触后膜皱摺丧失或减少突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽突触间隙加宽, AChR密度减少密度减少病理病理 1. 首发症状首发症状 眼外肌无力眼外肌无力­上睑下垂上睑下垂(ptosis)­斜视斜视&复视复视(diplopia)­眼球运动受限眼球运动受限­瞳孔括约肌不受累瞳孔括约肌不受累临床表现临床表现 MG典型临床特点典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布肌无力呈斑片状分布皱纹减少皱纹减少, 表情困难表情困难, 闭眼闭眼&示齿无力示齿无力连续咀嚼困难连续咀嚼困难, 进食经常中断进食经常中断颈肌受损时抬头困难颈肌受损时抬头困难2. 临床特征临床特征>90%的病例眼外肌麻痹的病例眼外肌麻痹面肌受累面肌受累咀嚼肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累延髓肌受累颈肌受累颈肌受累饮水呛饮水呛, 吞咽困难吞咽困难, 声音嘶哑声音嘶哑&鼻鼻音音临床表现临床表现 4肢体无力肢体无力, 上肢重于下肢上肢重于下肢, 近端重于远端近端重于远端4呼吸肌、膈肌受累呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难出现咳嗽无力、呼吸困难4偶心肌受累可突然死亡偶心肌受累可突然死亡4呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现严重时出现µ 平滑肌平滑肌&膀胱括约肌一般不受累膀胱括约肌一般不受累临床表现临床表现 奎宁奎宁, 奎尼丁奎尼丁, 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺, 青霉胺青霉胺, 心得安心得安, 苯妥英苯妥英, 锂盐锂盐, 四环素四环素&氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素可加重可加重症状症状感染感染\妊娠妊娠\月经前常月经前常, 精神创伤精神创伤, 过度疲劳过度疲劳避免使用的药物避免使用的药物病情加重原因病情加重原因&诱因诱因临床表现临床表现 4受累肌易疲劳受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是短期休息后好转是MG特征性表现特征性表现3. 临床检查临床检查疲劳试验疲劳试验: 持续向上凝视持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重上睑下垂可加重, 短暂休息后短暂休息后肌力改善肌力改善4受累肌无力不符合任一神经受累肌无力不符合任一神经\神经根神经根&中枢神中枢神 经系统病变分布经系统病变分布4进展性病例受累肌可轻度肌萎缩进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常感觉正常, 通通常常 无反射改变无反射改变 临床表现临床表现 ² 患者急骤发生延髓肌患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能以致不能维持换气功能, 称为危象称为危象.² 是是MG常见的致死原因常见的致死原因 4. 危象危象(Crisis)(Crisis)肺部感染肺部感染&手术手术(胸腺切除术胸腺切除术)可诱发危象可诱发危象,情绪波动情绪波动&系统性疾病可加重症状系统性疾病可加重症状临床表现临床表现 1. Osserman分型 被国内外广泛采用经>2年从Ⅰ型发展为Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型: 眼肌型ⅡA型: 轻度全身型ⅡB型: 中度全身型Ⅲ型: 重症急进型Ⅳ型: 迟发重症型临床分型 Ⅰ型: 占15%~20%, 仅眼肌受累ⅡA型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感。

ⅡB型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳Ⅳ型: 约10%症状同Ⅲ型Ⅲ型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高 峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高临床分型 ①具有HLA-A1\A8\B8\B12 & DW3抗原的MGn 患者多为女性, 20~30岁起病n AChR-Ab检出率较低n 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好2. 根据发病年龄\性别\伴发胸腺瘤\AChR-Ab(+) \HLA相关性&治疗反应等综合评定n MG分为两个亚型:临床分型 ②具有HLA-A2\A3抗原的MGn 多为男性, 40~50岁发病n AChR-Ab检出率较高, n 多合并胸腺瘤n 皮质类固醇疗效好 临床分型 3. 其他类型4约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状4生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失4母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失4严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养 (1) 新生儿MG临床分型 n 少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,n 婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2) 先天性MGAChR基因突变导致离子通道病, 包括:慢通道综合征:Ø 离子通道开放期异常延长Ø 对ACh反应增强Ø 奎尼丁有效快通道综合征:Ø 对ACh反应减弱Ø 抗胆碱酯酶药可能有效临床分型 3. 其他类型. 可发现胸腺瘤可发现胸腺瘤. >40岁以上患者常见岁以上患者常见辅助检查辅助检查 1. 胸部胸部X线线 & CT平扫平扫W 约约90%的全身型的全身型MG患者患者3Hz或或5Hz重复电刺激重复电刺激 出现衰减反应出现衰减反应(神经肌肉传递障碍神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断故正常不能排除诊断2. 电生理检查电生理检查低频波幅递减低频波幅递减(5HZ, 右面神经右面神经)辅助检查辅助检查 3. AChR-Ab测定测定ª 85%~90%的全身型的全身型, 50%~60%单纯眼肌型单纯眼肌型 MG患者患者AChR-Ab滴度增高滴度增高ª 但抗体水平可与临床状况不平行但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查辅助检查 1. 诊断诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性症状的波动性晨轻暮重特点晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊诊断诊断&鉴别诊断鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确可疑病例可通过下述检查确诊诊n 重复活动后受累肌肉重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定滴度测定诊断诊断&鉴别诊断鉴别诊断 1. 诊断诊断 n AChR-Ab增高增高n 敏感性敏感性88%n 特异性特异性99%n 但正常不能排除诊断但正常不能排除诊断疲劳试验疲劳试验(Jolly试验试验)疲劳试验疲劳试验(Jolly试验试验)+ 重复活动后受累肌重复活动后受累肌肉肉 肌无力明显加重肌无力明显加重1. 诊断诊断 诊断诊断&鉴别诊断鉴别诊断 ³ 新斯的明1~2mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断 n 阿托品肌注可拮抗流涎增多 \腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1. 诊断 ¬ 腾喜龙10mg+注射用水稀释至注射 2mg, 如可耐受30s内注射8mg¬ 30s内肌力改善, 持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断 ②腾喜龙(tensilon)试验1. 诊断 q 用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经q 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80%q 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性 神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断 1. 诊断 2. 鉴别诊断 (1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波动性肌无力, 活动后加重、休息后减轻, 晨轻暮重四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+), 但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断 ä 明确的病史ä 新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 n 肌萎缩侧索硬化n 进行性肌营养不良伴延髓麻痹\甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (3) 其他肌无力1. 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药溴吡斯的明溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次次/d (根据症状确定个体化剂量根据症状确定个体化剂量)E 吞咽困难可餐前吞咽困难可餐前30min服药服药E 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mgE 少数患者可用新斯的明1~2mg, 肌肉注射 可改善症状, 不能影响病程治疗治疗 ð 腹痛腹痛, 腹泻腹泻, 恶心恶心, 呕吐呕吐, 流涎流涎, 支气支气管管 分泌物增多分泌物增多, 流泪流泪, 瞳孔缩小瞳孔缩小&出汗等出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品可减轻肠管蠕动预先用阿托品可减轻肠管蠕动过强过强&唾液过多唾液过多1. 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药治疗治疗 v 抗胆碱酯酶药反应较差抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用已行胸腺切除患者适用v 用药早期肌无力可能加剧用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗应住院治疗, 剂量剂量& 疗程个体化疗程个体化Cushing综合征综合征, 高血压高血压, 糖尿病糖尿病, 胃溃胃溃疡疡,白内障白内障, 骨质疏松骨质疏松, 戒断综合征等戒断综合征等 副作用副作用病因治疗病因治疗2. 皮质类固醇治疗治疗 ①①大剂量泼尼松大剂量泼尼松(开始开始60~80 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量症状好转逐渐减至维持量(隔隔 日日5~15mg/d)隔日用药可减轻副隔日用药可减轻副作用作用, 1个月症状个月症状改善改善, 数月疗效达数月疗效达峰峰②②甲基泼尼松龙冲击疗法甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用连用3~5d, 1~3个疗程个疗程用于反复发生危象用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解大剂量泼尼松不缓解2. 皮质类固醇皮质类固醇治疗治疗 ①①硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d), 自自1mg/(kg.d)开始开始4严重或进展型病例胸腺切除术后严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用改善不明显可试用4小剂量皮质类固醇疗效不持续患者小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制骨髓抑制, 易感染易感染应定期检查血象应定期检查血象&肝、肾功能肝、肾功能, 白细胞白细胞<3 109/L停用停用3.免疫抑制剂免疫抑制剂病因治疗病因治疗治疗治疗 ②②骁悉骁悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次次/d, 通常迟至数月起效通常迟至数月起效选择性抑制选择性抑制T & B淋巴细胞增生淋巴细胞增生3.免疫抑制剂免疫抑制剂­ 副作用轻微副作用轻微(腹泻腹泻\恶心恶心\腹痛腹痛\发热发热\白细白细胞胞 减少减少&水肿等水肿等)治疗治疗 疗效持续数日疗效持续数日&数月数月, 安全安全, 费用昂贵费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理胸腺切除术前处理, 避免避免&改善术后呼吸危象改善术后呼吸危象4. 血浆置换血浆置换病因治疗病因治疗治疗治疗 4剂量剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注滴注, 连用连用3~5d4用于各种类型危象用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行较血浆置换简单易行4副作用副作用: 头痛头痛, 感冒样症状感冒样症状, 1~2d可缓解可缓解5. 免疫球蛋白免疫球蛋白病因治疗病因治疗治疗治疗 胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤6. 胸腺切除胸腺切除治疗治疗 <60岁岁MG患者患者µ 全身型全身型MG(包括老年患者包括老年患者)µ 眼肌型合并胸腺瘤眼肌型合并胸腺瘤µ 眼肌型伴复视眼肌型伴复视µ 约约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解无胸腺瘤患者术后症状可缓解6. 胸腺切除胸腺切除病因治疗病因治疗µ 症状严重患者一般不宜症状严重患者一般不宜胸腺切除胸腺切除µ可改善可改善&缓解症状缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现疗效常在数月或数年后显现治疗治疗 4抗胆碱酯酶药量不足引起4肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生4呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象肌无力危象n 最常见, 约1%MG患者出现n 腾喜龙试验可证实维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复 治疗 治疗7. 危象的处理Ø 出现肌束震颤&毒蕈碱样反应Ø 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法 治疗 治疗7. 危象的处理n 抗胆碱酯酶药过量所致n 腾喜龙无效&加重. 腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药, 输液维持&改用其他疗法 治疗 治疗7. 危象的处理n 抗胆碱酯酶药不敏感所致气管切开无菌操作护理气管切开无菌操作护理雾化吸入雾化吸入, 及时吸痰及时吸痰保持呼吸道通畅保持呼吸道通畅呼吸肌呼吸肌麻痹麻痹立即气管切开立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸人工呼吸器辅助呼吸防止并发症防止并发症(肺不张肺不张\肺感染等肺感染等)是抢救成功的关键是抢救成功的关键 7. 危象的处理危象的处理治疗治疗 4大多数大多数MG患者药物治疗有效患者药物治疗有效4重症患者常死于吸入性肺炎等并发症重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后预后 。