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临床血液学和血液学检验临床血液学和血液学检验第十一章第十一章 白细胞检验白细胞检验华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院 医学检验系医学检验系陈陈 万万 新新第九节　骨髓增殖性肿瘤第九节　骨髓增殖性肿瘤 （myeloproliferative neoplasms，MPN)•2008年之前称为骨髓增殖性疾病年之前称为骨髓增殖性疾病 （（myeloproliferative diseases，，MPD））•MPN 是以骨髓一系或多系髓系（粒、红、巨核）细胞持是以骨髓一系或多系髓系（粒、红、巨核）细胞持续增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病续增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病•临床上起病缓慢，血细胞有质和量的改变，肝、脾肿大，临床上起病缓慢，血细胞有质和量的改变，肝、脾肿大，常并发出血、血栓及髓外造血常并发出血、血栓及髓外造血•与骨髓增生异常综合征（与骨髓增生异常综合征（MDS）所见无效造血相反，增殖）所见无效造血相反，增殖的细胞分化成熟相对正常，外周血粒细胞、红细胞和的细胞分化成熟相对正常，外周血粒细胞、红细胞和/或血或血小板增多小板增多•常见肝、脾肿大是由于脾或肝扣留了过多的血细胞、髓外常见肝、脾肿大是由于脾或肝扣留了过多的血细胞、髓外造血、白血病细胞浸润或以上多因素所致。

造血、白血病细胞浸润或以上多因素所致•本组疾病主要包括以下本组疾病主要包括以下4种疾病：种疾病：•(1)真性红细胞增多症真性红细胞增多症,•(2)骨髓纤维化骨髓纤维化,•(3)慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病,•(4)原发性血小板增多症原发性血小板增多症 WHO （2001）MPN分型•①①慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML））•②②慢性中性粒细胞白血病（慢性中性粒细胞白血病（CNL））•③③慢性嗜酸性粒细胞白血病（高嗜酸性粒细胞综慢性嗜酸性粒细胞白血病（高嗜酸性粒细胞综合症）（合症）（CEL/HES））•④④真性红细胞增多症（真性红细胞增多症（PV））•⑤⑤慢性特发性骨髓纤维化（慢性特发性骨髓纤维化（CIMF））•⑥⑥原发性血小板增多症（原发性血小板增多症（ET））•⑦⑦慢性骨髓增殖性疾病，不能分类（慢性骨髓增殖性疾病，不能分类（CMPD-U） WHO（2008）MPN修订•（（1）慢性骨髓增殖性疾病改为骨髓增）慢性骨髓增殖性疾病改为骨髓增殖殖性肿瘤性肿瘤•(myeloproliferative neoplasms)•（（2）由于）由于JAK2V61 7F基因的突变在大部分真性基因的突变在大部分真性红细胞增多症红细胞增多症(Pv)及约一半的原发性骨髓纤维化及约一半的原发性骨髓纤维化(PM)及特发性血小板增多症及特发性血小板增多症(ET)中存在。

为此中存在为此PV、、PH、、ET的诊断标准都有所改变的诊断标准都有所改变•（（3）把肥大细胞增多症）把肥大细胞增多症(mastocytosis)归于此栏归于此栏中，且分为中，且分为5类肥大细胞肿瘤类肥大细胞肿瘤WHO （（2008））MPN分型分型•慢性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性阳性•慢性中性粒细胞白血病慢性中性粒细胞白血病•真性红细胞增多症真性红细胞增多症•原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化•原发性血小板增多症原发性血小板增多症•慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型•肥大细胞增生症肥大细胞增生症 皮肤肥大细胞增生症皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤皮肤外肥大细胞肿瘤•骨髓增殖性肿瘤，无法分类骨髓增殖性肿瘤，无法分类一、CML•在在WHO分类中，分类中，CML被明确的定义为一种以被明确的定义为一种以Ph染色体，即染色体，即t(9;22)(q34;q11)]和和 BCR/ABL融合基融合基因的恒定存在为特征的骨髓增殖性肿瘤。

因的恒定存在为特征的骨髓增殖性肿瘤• CML100%有有BCR/ABL融合基因融合基因•也是世界上第一个被发现染色体异常（也是世界上第一个被发现染色体异常（Ph染色体）染色体）相关的恶性疾病相关的恶性疾病•第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色体向另外一条染色体易位形成的融合基因体向另外一条染色体易位形成的融合基因（（BCR/ABL）•也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的疾病疾病 （格列卫）格列卫）二、慢性中性粒细胞白血病二、慢性中性粒细胞白血病（（CNL））•CNL是一种罕见的是一种罕见的MPN，其特征为外周血，其特征为外周血中性粒细胞持续增多，由于中性粒细胞增中性粒细胞持续增多，由于中性粒细胞增殖而骨髓增生极度活跃，肝脾肿大殖而骨髓增生极度活跃，肝脾肿大•无无Ph染色体或染色体或BCR/ABL融合基因，可有融合基因，可有+8，，+9，，del（（20q），），del（（11q14））(1)•诊断时应排除所有引起中性粒细胞增多的诊断时应排除所有引起中性粒细胞增多的原因，排除其他所有骨髓增殖性疾病。

原因，排除其他所有骨髓增殖性疾病 CNL诊断标准诊断标准•①①外周血白细胞增多外周血白细胞增多≥25×109／／L，中性分叶核和，中性分叶核和杆状核细胞＞杆状核细胞＞80%，幼稚粒细胞（早、中、晚幼，幼稚粒细胞（早、中、晚幼粒细胞）＜粒细胞）＜10%，原始粒细胞＜，原始粒细胞＜1%；；•②②骨髓活检增生极度活跃，中性粒细胞比例和数骨髓活检增生极度活跃，中性粒细胞比例和数量增多、成熟正常，骨髓原始粒细胞＜量增多、成熟正常，骨髓原始粒细胞＜5%；；•③③肝、脾肿大；肝、脾肿大；•④④无生理性中性粒细胞增多的原因；无生理性中性粒细胞增多的原因；•⑤⑤无无Ph染色体或染色体或BCR/ABL融合基因；融合基因；•⑥⑥无其他骨髓增殖性疾病的证据；无其他骨髓增殖性疾病的证据；•⑦⑦无无MDS或或MDS/MPN的证据•由此可见该标准除由此可见该标准除①①、、②②、、③③外，基本是排除性外，基本是排除性的，骨髓活检也不是金标准的，骨髓活检也不是金标准三、慢性嗜酸性粒细胞白血病（三、慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL））•WHO定义：定义：CEL 是一种嗜酸性前体细胞自是一种嗜酸性前体细胞自主性、克隆性增殖，导致外周血、骨髓及主性、克隆性增殖，导致外周血、骨髓及周围组织嗜酸性粒细胞持续增多的骨髓增周围组织嗜酸性粒细胞持续增多的骨髓增殖性肿瘤。

殖性肿瘤•白血病浸润或嗜酸性粒细胞释放细胞因子、白血病浸润或嗜酸性粒细胞释放细胞因子、酶或其他蛋白导致器官损害酶或其他蛋白导致器官损害•是另一种目前难以明确诊断的是另一种目前难以明确诊断的MPNCEL的诊断•CEL的外周血嗜酸性粒细胞的外周血嗜酸性粒细胞≥1.5×109／／L，无，无Ph染色体或染色体或BCR/ABL融合基因，融合基因， 外周血或骨髓原外周血或骨髓原始细胞＜始细胞＜20%•骨髓活检有其特征性的形态改变：骨髓活检有其特征性的形态改变：•①①骨髓增生极度活跃，骨髓增生极度活跃，•②②以嗜酸性粒细胞增生为主，以嗜酸性粒细胞增生为主，•③③各阶段嗜酸性粒细胞增生均增生，以中晚幼阶各阶段嗜酸性粒细胞增生均增生，以中晚幼阶段为主（反应性嗜酸性粒细胞增多以分叶杆状核段为主（反应性嗜酸性粒细胞增多以分叶杆状核为主），为主），•④④红系细胞极少见，红系细胞极少见，•⑤⑤各种形态巨核细胞均可见，单个圆核巨核细胞各种形态巨核细胞均可见，单个圆核巨核细胞不多见不多见 四、四、真性红细胞增多症真性红细胞增多症 （Polycythemia vera，PV）•P208 真性红细胞增多症（PV）　为慢性进行性克隆性造血干细胞增殖性疾病 ,主要累及红系 ,粒系和巨核系也可增生 ,引起红细胞量绝对增多 ,血红蛋白增高 ,常伴白细胞和血小板增多及脾肿大。

ＷＨＯ诊断ＰＶ标准•分Ａ、Ｂ两类：•Ａ1 ：红细胞容量较正常平均预期值 >25%，或Ｈb男 >185ｇ/Ｌ，女 >165ｇ/Ｌ；•Ａ2：无继发性红细胞增多原因 ，无家族性红细胞增多症 ，无促红细胞生成素（EPO）增高原因 (缺氧，动脉PaO2≤ 0 .92%；高氧亲和力血红蛋白病、截短的EPO受体、肿瘤不适当分泌EPO)；•Ａ3 ：脾肿大 ;•Ａ4：ＢＭ无Ｐｈ染色体和BCR/ABL融合基因 ,但可有其他克隆性遗传学异常 ;•Ａ5：体外ＢＭ细胞培养有内源性红系集落形成•Ｂ1：血小板增多>400×109/Ｌ ;•Ｂ2 ：白细胞 >12×109/Ｌ ;•Ｂ3 ：ＢＭ活检显示全髓增生 ,以红系和巨核系增生明显 ;•Ｂ4：血清EPO减低 •凡具有Ａ1、Ａ2及A类中其他任何1项，或Ａ1、Ａ2及B类中其他任何2项，即可诊为ＰＶ五、原发性骨髓纤维化（Primary myelofibrosis） •原发性骨髓纤维化，以往称慢性特发性骨原发性骨髓纤维化，以往称慢性特发性骨髓纤维化　髓纤维化　•是一种以骨髓巨核细胞和粒细胞增生为主是一种以骨髓巨核细胞和粒细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增生性肿瘤，伴有骨要特征的克隆性骨髓增生性肿瘤，伴有骨髓纤维组织反应性增生和髓外造血。

髓纤维组织反应性增生和髓外造血纤维化前期•(1 )临床上无或轻度脾或肝肿大临床上无或轻度脾或肝肿大 ,轻度贫血、轻至轻度贫血、轻至中度白细胞增多和轻至明显血小板增多中度白细胞增多和轻至明显血小板增多 ;•(2 )形态学上有无或轻度幼粒幼红细胞血象形态学上有无或轻度幼粒幼红细胞血象 ,无或无或轻度红细胞形态不一轻度红细胞形态不一 ,少许泪滴状红细胞少许泪滴状红细胞 ;•(3 )ＢＭ增生ＢＭ增生 ,中性粒细胞增生中性粒细胞增生 ,巨核细胞增生和巨核细胞增生和不典型不典型 (巨核细胞聚集、核异常分叶、裸核巨核细胞聚集、核异常分叶、裸核 ) ,无无或极微网硬蛋白纤维化或极微网硬蛋白纤维化 纤维化期•(1 )临床上中度至明显脾肿大和肝肿大临床上中度至明显脾肿大和肝肿大 ,中度至明显贫血中度至明显贫血 ,白细胞低、正常或增高白细胞低、正常或增高 ,血小板减少、正常或增多血小板减少、正常或增多 ;•(2 )形态学上显示幼粒幼红细胞血象形态学上显示幼粒幼红细胞血象 ,红细胞明显形态学红细胞明显形态学不一和泪滴状红细胞不一和泪滴状红细胞 ;•(3 )ＢＭ细胞增生低下ＢＭ细胞增生低下 ,网硬蛋白和或胶原纤维化网硬蛋白和或胶原纤维化 ,血窦血窦扩张有窦内造血扩张有窦内造血 ,巨核细胞增生和异常明显巨核细胞增生和异常明显 (巨核细胞聚巨核细胞聚集、核异常分叶核、裸核集、核异常分叶核、裸核 ) ,以及新骨形成以及新骨形成 (骨硬化骨硬化 )。

六、原发性血小板增多症（Essential thrombocythemia，ET）•　原发性血小板增多症（原发性血小板增多症（ET），亦称特发），亦称特发性血小板增多症性血小板增多症•是一种主要累及巨核系的克隆性骨髓增殖是一种主要累及巨核系的克隆性骨髓增殖性疾病•表现为ＢＭ巨核细胞增生表现为ＢＭ巨核细胞增生,ＰＢ血小板持续ＰＢ血小板持续增多增多,临床上出血和临床上出血和/或血栓形成或血栓形成,并有脾脏并有脾脏肿大发病多为肿大发病多为50~70岁 ＷＨＯ诊断ＥＴ标准ＷＨＯ诊断ＥＴ标准•(1 )持久血小板计数持久血小板计数≥ 6 0 0× 1 0 9/ＬＬ ;•(2 )BM活检活检 以巨核系增生为主以巨核系增生为主 ,大成熟巨核细胞增多大成熟巨核细胞增多•排除标准排除标准 :•(1 )无无PV证据证据 ；；•(2 )无无CML证据证据 ,无无Ph染色体和染色体和BCR/ABL融合基因融合基因 ;•(3 )无无CMF证据证据 ,无胶原纤维化无胶原纤维化 ,网硬蛋白纤维化无或轻网硬蛋白纤维化无或轻微微 ;•(4)无无MDS依据依据 ,无无 5ｑｑ- 、ｔ、ｔ(3 ;3 ) (ｑｑ2 1 ;ｑｑ2 6 )、ｉ、ｉｎｖｎｖ(3 )(ｑｑ2 1 ;ｑｑ2 6 ) ;无明显粒细胞病态造血现象无明显粒细胞病态造血现象 ,即即使有小巨核细胞也很少使有小巨核细胞也很少 ;•(5)无反应性血小板增多依据无反应性血小板增多依据 ,无炎症或感染无炎症或感染 ,肿瘤和脾切肿瘤和脾切除。

除 七、MPN-U•(1 )可有肝脾肿大可有肝脾肿大 ;•(2 )ＰＢ血细胞三系可不等程度的增多ＰＢ血细胞三系可不等程度的增多 ,可有幼稚细胞可有幼稚细胞 ,单单核细胞核细胞 <1× 1 0 9 /ＬＬ ,但未达到诊断ＰＶ但未达到诊断ＰＶ(ＨＨb男性男性 >185ｇｇ/ＬＬ ,女性女性 >165ｇｇ/ＬＬ)、ＥＴ、ＥＴ(血小板持续血小板持续≥ 6 0 0× 1 0 9 /ＬＬ)的标准的标准 ,或有不同程度贫血或有不同程度贫血 ;•(3 )骨髓象显示全髓性增生骨髓象显示全髓性增生 ,原始细胞原始细胞 <1 0 %,无病态造血无病态造血现象ＢＭ活检无或轻度网硬蛋白纤维化现象ＢＭ活检无或轻度网硬蛋白纤维化 (<切片面积切片面积 1/3 ) ,无胶原纤维化无胶原纤维化 (除外除外CMF) ,无无MDS的幼稚细胞异常定位的幼稚细胞异常定位 (ALIP) ;•(4)Ph染色体和染色体和BCR/ABL融合基因均阴性融合基因均阴性 ,除外除外CML ;•(5)排除感染、毒素、免疫抑制药物、细胞因子、生长因排除感染、毒素、免疫抑制药物、细胞因子、生长因子和肿瘤子和肿瘤 (含ＢＭ转移癌含ＢＭ转移癌 )引起的反应性骨髓增殖变化引起的反应性骨髓增殖变化 (含含ＭＦ和骨硬化ＭＦ和骨硬化 ) . 。