细胞外基质及其与细胞的相互作用.docx

细胞外基质及其与细胞的相互作用一、概述 细胞外基质指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白和多糖所构成的网络结构，构成支持细 胞的框架，负责组织的构建；对细胞形态、生长、分裂、分化和凋亡起重要的调控作用♦是由一些不溶性大分子构成的、结构精细而错综复杂的网络结构；・为细胞的生存及活动提供适宜的场所，并通过信号转导系统影响细胞的形状、代谢、功 能、迁移、增殖和分化二、细胞外基质的主要组成成分多糖 氨基聚糖和蛋白聚糖 凝胶样基质「结合作用：胶原和弹性蛋白纤维蛋白-纤维网架L黏合作用：纤黏连蛋白和层黏连蛋白」非胶原性黏合蛋白）（一）氨基聚糖和蛋白聚糖 是一些高分子的含糖化合物构成细胞外高度亲水的凝胶，赋予组织良好的弹性和抗压性1. 氨基聚糖（GAG）是由重复的二糖单位构成的直链多糖又称粘多糖・：♦二糖单位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖）・二糖单位另一个糖残基多为糖醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸），糖残基带有羧基，呈 强负电性・ 据糖残基的性质、连接方式、硫酸化数量和存在的部位，可分为六种：（ 1）透明质酸（ HA）•存在于结缔组织、皮肤、软骨、滑液、玻璃体♦:* 5000-10000个二糖重复单位排列构成。

・二糖为N -乙酰氨基葡萄糖-葡萄糖醛酸，是唯一不含硫酰酸基团的氨基聚糖・其糖醛酸的羧基带有大量负电荷，其相斥作用使整个分子伸展膨胀，占据很大的空间; 在有限的空间可产生膨压，赋予组织良好的弹性和抗压性・其表面有大量亲水基团，可结合大量水分子，形成凝胶•在组织创伤、早期胚胎中尤为丰富，促进细胞迁移和增殖・ 胚胎发育早期的空间填充物，用于定形，如心脏形成・作为关节液的重要成分，有润滑作用 2）硫酸软骨素（ CS）存在于软骨、角膜、骨、皮肤、动脉 3）硫酸皮肤素（ DS） 存在于皮肤、血管、心、心瓣膜 4）硫酸乙酰肝素（ HS）存在于肺、动脉、细胞表面 5）肝素存在于肺、肝、皮肤、肥大细胞 6）硫酸角质素（ KS）存在于软骨、角膜、椎间盘2. 蛋白聚糖（PG）是由氨基聚糖（除透明质酸外）与核心蛋白共价形成的高分子复合物，不同于一般糖蛋白♦分子量大，含糖量高，可达95%，多为较长的、不分枝的GAGs糖链・：♦核心蛋白为单链多肽，其上可连接1-100条以上氨基聚糖（可为不同的氨基聚糖），形 成蛋白聚糖♦ 若干个蛋白聚糖单体通过连接蛋白，以非共价键与透明质酸结合，形成蛋白聚糖多聚体 如软骨中的蛋白聚糖复合体。

蛋白聚糖多聚体氨基聚糖为硫酸软骨素和硫酸角质素，糖链数约130余条左右，分子量为3X109,使软骨 具有良好的弹性和抗压性3. 氨基聚糖和蛋白聚糖的功能♦ 使组织具有弹性和抗压性；♦ 对物质转运有选择渗透性：其糖基纵横交错，构成高度水化孔胶样物，孔的大小和电荷 密度可调节对分子及细胞的通透性，如肾小球基膜中的硫酸软骨素蛋白聚糖对原尿的生 成即具有筛滤作用；♦ 角膜中蛋白聚糖具有透光性：硫酸软骨素、硫酸角质素高度硫酸化使基质脱水变得致密， 阻止血管的形成，使角膜柔软、具有透光性，角质化亦有保护作用；♦ 氨基聚糖具有抗凝血作用：肝素蛋白聚糖由靠近血管的肥大细胞产生；♦ 细胞表面的氨基聚糖有传递信息作用，如连接素♦ 氨基聚糖与蛋白聚糖与组织老化有关，随着年龄增长：■ 如皮肤中透明质酸逐渐减少，后逐渐被硫酸皮肤素所取代；■ 关节软骨中的蛋白聚糖逐渐减少，可硫酸软骨素被硫酸角质素取代；■ 蛋白聚糖糖链比例下降，导致组织的保水性及弹性减弱；■ 氨基聚糖的阴离子可结合钙离子，在组织的钙化、尤其是骨盐的沉积中起重要作用4. 氨基聚糖和蛋白聚糖与疾病♦ 粘多糖累积病 Hunter 综合症；♦ 动脉粥样硬化脂类沉积；♦ 肿瘤的发生；♦ 治疗高脂血症。

防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、心肌缺血二）胶原与弹性蛋白1. 胶原是细胞外基质中的骨架结构1♦ 占哺乳动物总蛋白量的1，含量最丰富4♦ 可由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外 胶原分子结构为三股螺旋，3条a多肽链盘绕而成，长300nm,直径1.5nm1♦ 人类每条肽链约1050aa，其中Gly占|，同时富含Pro和Lys, 2种氨基酸经常羟基化 形成 Hypro 和 Hylys， Lys 选择性糖基化♦ 肽链中的氨基酸组成规律的三肽重复序列Gly-X-Y胶原的类型a 链是胶原的基本亚单位，不同的 a 链组合生成不同类型的胶原目前已发现 25 种不同的 a 链， 26 种胶原♦ I型胶原怠卫儿怠?（I）］，存在于肌腱、皮肤、骨、韧带；・：♦ II型胶原叫（11）］ 3,存在于软骨；・：♦ III型胶原［a/III儿，存在于皮肤、肌肉、结缔组织，在血管壁和各种软组织或器官间质 形成微细的纤维网，常与I型共分布；♦ IV型胶原［a］（IV）］2［a2（IV）］,仅存基底膜胶原的合成装配（i-m型）|■前a链，带有信号肽和前肽（不含Gly-X-Y结构）去除信号肽；选择性羟基化、糖基化；内质网- 高尔基体-端前肽借二硫键形成链间交联，使3条对齐排列，3条a链以氢键相连，形成三股螺旋，前肽部分不螺J旋，即-前胶原1•泌到细胞外；去除前肽；相邻分子相错-长度，约467nm,前后分子相距约35nm，聚合形成明暗相间 I的纤维，即L胶原原纤维细胞外基质中聚集成束，形成胶原纤维胶原的降解胶原的周转很缓慢，成年人骨中的胶原分子，可维持达10 年；一般的蛋白质半衰期为数小 时或数天。

参与胶原分解的酶类主要有：・：♦胶原酶，主要作用于i、ii、iii型胶原；・：♦明胶酶，作用于w、V、W、XI型胶原；肿瘤细胞能产生明胶酶，特异性地作用于W型 胶原，破坏基膜，为侵袭、转移开辟道路；・ 基质裂解素，作用于III、IV、IX、X型胶原胶原的功能与相关疾病・ 协助完成细胞生长、粘附、运动、增殖、分化・ 粘连、支持、保护细胞连聚为组织、器官，如：■ 羟化赖氨酸和弹性蛋白交连，使组织有弹性，交联受阻 胶原病；■ 缺抗坏血酸，脯氨酸羟化受阻，不利于交联氢键的生成，影响胶原的稳定，胶原分 子生长不良，间质胶原大大减少，血管变脆、牙龈出血，引起坏血病；■ 肝肺纤维化：胶原生成失衡2. 弹性蛋白 是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分，是高度疏水的非糖基化纤维蛋白♦为高度疏水蛋白，人类的为830aa，富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸・无糖基化，很少有羟脯氨酸，不含羟赖氨酸・：♦主要由2类片段组成：■ 疏水性短肽：与分子的的弹性有关；■ a 螺旋片段：富含丙氨酸、赖氨酸，与相邻分子形成交联・：♦弹性蛋白以可溶性蛋白原的形式分泌到细胞外，通过赖氨酸残基之间相互交联装配，形 成弹性纤维网。

•弹性蛋白表面包饶一层糖蛋白组成的微原纤维■ 其中原纤蛋白是保持弹性纤维完整所必需的成分，其基因突变，可导致马凡氏综合 症•胶原纤维与弹性纤维交织，可以限制其伸展程度，防止组织撕裂，使组织既有弹性又 有韧性♦ 弹性蛋白是动脉中含量最高的细胞外基质蛋白，其基因突变可导致动脉壁平滑肌过度增 殖引起动脉狭窄3. 纤粘连蛋白（FN）为高分子糖蛋白，含糖量4.5%-9.5%，其含糖量因组织不同和分化状态不同而有差异有两 种存在形式：♦血浆纤粘连蛋白（PF）,主要存在于体液、血浆中，促进血液凝固、创伤愈合、细胞吞 噬；♦细胞纤粘连蛋白（CF）,高度不溶，主要存在于细胞外基质和细胞表面CF在细胞表 面装配，沉积在细胞外基质（包括某些基膜），主要由间质细胞分泌FN 结构特点・纤维状糖蛋白・：♦由2个相似的亚单位构成二聚体，二聚体C端以二硫键相连，“V”形，活动度大■ 其中 PF 为二聚体■ CF 为二聚体交联后形成的多聚体♦有许多结合位点，可结合ECM成分或细胞♦每条肽链约含2450aa，构成5-7个有特定功能的球形结构域■ 各结构域之间的肽段可折曲，对蛋白酶敏感♦具有三肽序列Arg-Gly-Asp （RGD）结合活性部位，是细胞表面各种FN受体识别并结 合的最小单位，但并非 FN 所特有。

FN 功能黏着、迁移♦ 介导细胞-细胞外基质的黏着；♦ 与细胞的迁移：在黏着斑处FN受体（如整联蛋白）通过FN与细胞外基质相连，通过 黏着斑的形成于解离，影响细胞骨架的组装与去组装，促进细胞迁移；♦ 在胚胎发生期引导细胞迁移及细胞分化；♦ 在组织创伤中， PF 可结合血浆纤维蛋白，在伤口处吸引成纤维细胞平滑肌细胞、和内 皮细胞向伤口迁移，形成肉芽组织FN 与疾病♦ 肾小球炎；♦ 恶性肿瘤中的 FN 受体异常，细胞黏着能力下降4. 层粘连蛋白（LN）是胚胎发育中出现的最早的细胞外基质成分，为糖蛋白，含糖 13-28%结构复杂，功能多 样♦ 高分子糖蛋白，分子量 820-850Da， 300nm 长♦ 由a^Y三条多肽组成的异三聚体■ 一条重链a与两条轻链旳以二硫键相连，呈不对称十字结构：三条短臂（N-端）、 一条长臂♦ 至少有 8 个细胞结合位点，结合上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经元、神经鞘细 胞、肿瘤细胞等♦ 是一个大的蛋白家族，现已鉴定出8 种不同一级结构序列的 LN 亚单位LN 的功能•:・基膜的主要成分；♦具有RGD序列，被各种细胞识别，从而固定在基膜上；♦在早期胚胎中保持细胞间的黏附、细胞的极性、及细胞的分化具有重要意义。

LN 与疾病・：♦糖尿病基底膜的改变三、基膜/基底膜是细胞外基质的特化的柔软、坚韧的网膜结构心一般厚 40-120nm・位于上皮细胞或内皮细胞基底部，或包绕在肌细胞、雪旺氏细胞周围，将细胞与结缔 组织隔离。