高级生理学神经递质与受体下.ppt

神经递质与受体Neurotransmitters & ReceptorsWang Huiping Ph.DDepartment of Physiology Zhejiang University School of Medicine第六节第六节 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸氨基酸氨基酸 参与神经系统的一般代谢过程维持细胞膜内外水及离子平衡外突触传递中发挥神经递质作用Ø分类§兴奋性氨基酸–酸性氨基酸–谷氨酸、天冬氨酸§抑制氨基酸–甘氨酸、-丙氨酸，牛磺酸和GABA　 谷氨酸谷氨酸是脑内含量最多的氨基酸大脑半球，包括皮质、纹状体、杏仁、丘脑以及小脑等含量最高脊髓：背根含量高于腹根，背部灰质多于腹部灰质 谷氨酸谷氨酸投射通路Ø皮质离心通路§内侧额前皮质→伏核；感觉运动皮质→纹状体；感觉运动皮质→丘脑腹外侧核；感觉运动皮质→脑干；视皮质→丘脑；皮质→外膝体等；皮质→嗅结节，杏仁、脊髓等Ø自海马发出的投射§海马→ 内嗅区、杏仁、伏核、DMH、终纹间质核、乳头体等Ø自皮质下、丘脑、脑干、小脑发出的投射§伏核、尾壳核→黑质；丘脑板内核→纹状体；丘脑→新皮质和杏仁；中脑、脑桥→丘脑中间内侧核和束旁核；脑桥→小脑；小脑→丘脑腹外侧和红核Ø大脑皮质和海马内的局部神经回路§皮质→皮质；海马CA4→齿状回→齿状回→CA3；CA3→CA4；CA1→下脚 谷氨酸谷氨酸哺乳类脑内以谷氨酸为递质的主要神经通路哺乳类脑内以谷氨酸为递质的主要神经通路A：杏仁核；CB：小脑；CN：楔核；CX：大脑皮层；DB：斜带核；DCN：小脑深部核；H：下丘脑；HC：海马；IO：下橄榄核；LGN：外侧膝状体；LS：外侧中隔；MB：乳头体；NA：伏隔核；OB：嗅球；OT：嗅结节；PN：脑桥核；RN：红核；S：纹状体；SC：上丘；SN：黑质；ST：终纹床核；S5：三叉神经脊髓核；T：丘脑 谷氨酸的合成与代谢谷氨酸的合成与代谢谷氨酸不能透过血脑屏障由葡萄糖等经多条途径在脑内合成，也可由谷氨酸胺脱氨基产生 谷氨酸的合成与代谢谷氨酸的合成与代谢神经胶质细胞能摄取谷氨酸转变成谷氨酰胺，再转运到神经末梢转变为谷氨酸释放ØKCl诱发的钙依赖性释放，20%呈胞吐方式Ø其余80%释放较慢灭活Ø重摄取§神经末梢，突触后神经元及胶质细胞均能摄取§由质膜高亲和性依赖Na+/K+的转运体承担–生电过程：同时摄取一个谷氨酸分子和两个Na+，排出一个K+和一个OH–（或HCO3–），使胞内净增一个正电荷，产生内向电流–使静息状态下胞外体液中谷氨酸含基维持在1mol/L谷氨酸受体谷氨酸受体 分类Ø五型：NMDA受体、AMPA （使君子氨酸）受体、海人藻酸（KA）受体、ACPD受体和L-AP4受体Ø离子型受体(ionotropic receptors )§NMDA受体§非NMDA受体：AMPA受体和KA受体ØG蛋白偶联的谷氨酸受体§ACPD受体（代谢型谷氨酸受体mGluRs）§L-AP4受体 哺乳类中枢神经系统谷氨酸受体药理学分型哺乳类中枢神经系统谷氨酸受体药理学分型 药理学分型药理学分型NMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体L-AP4受体受体选择性激动剂选择性激动剂NMDAAMPA海人藻酸t-ACPD, L-CCG-I, DCG-IVL-AP4竞争性对抗剂竞争性对抗剂D-AP5，D-AP7CNQX，DNQX，NBQXMCPG, 4C3HPG, 4CPGMAP4生理效应生理效应开放离子通道（Na+和Ca2+内流，K+外流）开放离子通道（Na+内流，K+外流）IP3和DAG↑或cAMP↓突触前谷氨酸自身受体，视网膜ON-型双极细胞超极化反应已克隆的受体已克隆的受体亚基亚基NR1，NRT2A，NR2B，NR2C，MR2DGluR1，GluR2，GluR3，GluR4GluR5，GluR6，GluR7，KA-1，KA-2mGluR1，mGluR2，mGluR3，mGluR5mGluR4， mGluR6，mGluR7，mGluR8(？)Glutamate receptorsNMDA受体受体 生理特性Ø受配体和膜电位的双重调节§与NMDA受体偶联的离子通道被Mg2+以电压依赖的方式阻断Ø介导的突触反应缓慢§NMDA受体-通道的单位电导值为40-50pS，开放时间约2ms，但呈簇状开放，时程达70-90ms，利于突触后神经元进行时间整合Ø产生复杂的生理反应§ NMDA受体-通道对Ca2+有较大通透性，Ca2+是重要的胞内第二信使，能激活多种酶，通过不同的信号转导系统产生各种复杂的生理反应 NMDA受体受体 生理特性Ø意义§使受体具备重要的整合能力–参与下列重要生理反应»调节神经系统发育»参与学习记忆的机理»触发脊髓的节律性运动等 NMDA受体受体 激动剂Ø谷氨酸Ø天冬氨酸Ø高半胱氨酸（homocysteic acid）Ø喹啉酸（quinolinic acid）：内源性兴奋毒素ØN-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）：人工合成拮抗剂ØD-APVØD-AP5（D-2-氨基-5-磷酸基戊酸）其它Ø胞外液中Mg2+以电压依赖方式阻滞与NMDA受体偶联的阳离子通道§超极化时，NMDA受体-通道活动完全被阻滞§去极化时，Mg2+的阻滞作用逐渐减小并消失§使NMDA受体对不同的兴奋性突触输入进行整合，改变突触传递的效能。

Ø胞外溶液加入Zn2+对NMDA受体通道产生的阻滞作用无明显的电压依赖性Ø甘氨酸：增强由NMDA诱发的电流反应Ø海马神经元，NMDA受体-通道必须同时结合2个谷氨酸分子和二个甘氨酸分子才能开放ØNMDA受体对胞外H+浓度的变化极敏感：PH7.4时其活动已部分被抑制，PH6.6时，海马神经元NMDA受体活动减至1/2Ø脑内产生的NO、氧自由基和硫辛酸等：抑制NMDA受体活动Ø激活某些与G蛋白偶联的受体（如代谢型谷氨酸受体和阿片受体）通过PKC信号转导系统增强NMDA受体活动 非非NMDA受体受体 特点Ø对膜电位不敏感Ø对Ca2+的低通透性Ø只通透Na+和K+激动剂Ø谷氨酸Ø驱虫中药使君子的有效成分使君子氨酸（quisqualic acid）ØAMPA（-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）Ø海人藻酸阻断剂Ø高浓度寄生穴蜂毒-philanthotoxin（-PhTX）Ø高浓度蜘蛛毒素argiotoxin-636、JSTX、NSTX代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体 激动剂Ø谷氨酸Øt-ACPD（反式-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸）ØL-AP4（L-2-氨基-4-磷酸基丁酸）L-AP4分布于兴奋性突触前末梢Ø谷氨酸自身受体（autoreceptors）Ø抑制突触前L型和N型钙通道对谷氨酸的释放起负反馈性调节谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 中枢神经系统兴奋性突触传递 Ø兴奋性突触后电流（EPSC） §产生：AMPA受体和NMDA受体（共存于同一突触内）激活与其偶联的阳离子通道开放 EPSC  突触后神经元去极化 达阈值发放 Activation of NMDA receptor 谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 中枢神经系统兴奋性突触传递 Ø兴奋性突触后电流（EPSC）：两种成分§快速的AMPA成分–上升时程仅200s，衰减时间常数1~3ms–AMPA受体对谷氨酸的亲和性较低，激活后迅速失敏，使介导的电流反应迅速衰减§缓慢的NMDA成分–在10ms内达到峰值，衰竭过程需用二次指数曲线来拟合，时间常数分别为50和250ms–NMDA受体对谷氨酸的亲和性较高，结合谷氨酸时间较长，引起NMDA受体-通道的反复开放 谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 中枢神经系统兴奋性突触传递 Ø代谢型谷氨酸受体§在脑内兴奋性突触传递的参与在不同部位有差别–不参与海马神经元正常的EPSP传递§激活突触后代谢型谷氨酸受体产生三种反应–小幅度去极化反应–慢超极化后电位（slow afterhyperpolarization, sAHP）–减慢动作电位复极化§总结果：提高神经元兴奋性，增加发放频率§机制：阻断突触后神经元的某些钾通道谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 神经元可塑性（neuronal plasticity）Ø神经系统的发育、突触形成、突触传递效能变化等§NMDA受体与神经系统的发育和突触形成密切有关–发育过程中视觉刺激对于视皮层突触连接的调整是由NMDA受体介导的–小脑发育中，颗粒细胞的迁移、浦肯野细胞和多根爬行纤维突触连接的消失、以及小脑内突触连接的稳定过程都依赖于NMDA受体Ø参与学习记忆过程：诱导LTP和LTD §研究学习记忆机理模型–长时程增强（long-term potentiation，LTP）–长时程抑制（long-term depression, LTD）长时程突触（传递）增强（长时程突触（传递）增强（LTP））海马的LTP现象 是指在海马的某一通路上给予短暂重复刺激引起的突触传递持续性增强。

Bliss et al., 1973)海马内可以发生LTP的三条兴奋性通路：①齿状回的穿通纤维--颗粒细胞；②颗粒细胞的轴突（即苔状纤维）-- CA3区锥体细胞；③CA3区锥体细胞的schaffer侧支-- CA1区锥体细胞：用一定强度的高频刺激重复刺激schaffer侧支后，继而用单个刺激测试，突触后神经元EPSP（intracellular recording）明显增强，如潜伏期缩短，振幅增大，斜率增加即LTPIntracellular recording:LTP的突触后和突触前机制：＊突触后机制：促进引起LTP的机制有：（1）谷氨酸：（2）Ca2+与Ca2+依赖的第二信使： Ca2+通过NMDA受体通道进入细胞内是LTP产生的关键 Ca2+/CaM激酶和蛋白激酶C：导致突触结构上的改变3）即刻早期基因： LTP的物质基础是新蛋白质的合成 PKC激活是基因表达的始动因素＊突触前机制：维持LTP的因素：突触前递质释放增加NO=逆行性可塑因子逆行性可塑因子?正常突触传递正常突触传递LTP时时Ca/CaMPKCc-Fosc-Jun1. GLU released presynaptically 2. GLU binds to AMPA receptors 3. NO released from postsynaptic cell to indicate correlated activity 4. Mg++ block on NMDA receptor released 5. GLU binds to NMDA receptor & opens Ca++ channel 6. Ca++ influx produces long lasting elevation of 2 protein kinases (calmodulin kinase & protein kinase C) 7. increased protein kinases heighten the neuron’s sensitivity to subsequent signals and increases the amount of current it sends on to other neurons Steps of LTP:LTP与学习记忆有密切相关性： ① 影响LTP可以影响学习记忆过程 ② 影响学习的因素也影响LTP的产生 ③ LTP诱导可加速学习过程 ④ 学习过程中可产生LTP LTP与学习记忆的关系与学习记忆的关系Prof. Masao Ito, Brain Science Institute, RIKEN, JapanHe discovered exclusive inhibitory action of outputs from the cerebellum and long-term depression as a major learning mechanism of the cerebellum.长时程突触（传递）抑制（长时程突触（传递）抑制（ LTD ））长时程突触（传递）抑制（ LTD ）海马的LTD和诱导机制在CA3区的Schaffer侧支-CA1锥体细胞通路上，低频长时刺激Schaffer侧支，可以产生突触传递效率的长时程降低（ LTD ） 产生机制 ：激活NMDA受体，或L-型电压门控性Ca2+通道开放  突触后细胞内Ca2+少量  磷酸酶活性    CaM KⅡ活性  AMPA受体磷酸化程度，功能下调，突触传递效率降低，产生LTD 总结：细胞内Ca2+ ， DAG  激活PKC  LTD长时程抑制与学习记忆的关系长时程抑制与学习记忆的关系 （1）LTD的诱导可提高神经网络的精细度和灵活性；（2）LTD的诱导可使LTP免于被饱和，使记忆始终保持一定的容量；（3）在已建立LTP的突触传递通路上给予低频刺激，可以阻断LTP的维持；（4）在已强化的突触部位出现LTD可能是遗忘的一种形式。

　　“聪明鼠爸爸聪明鼠爸爸”——钱卓博士钱卓博士1999年，美国普林斯顿大学的华裔生物学家钱卓博士用转基因方法培育出了比普通老鼠智商高的“聪明鼠”方法：钱卓博士在一群老鼠体内额外添加了一份NR2B基因基因通过6项行为学标准实验对这批转基因鼠和普通实验鼠进行的对比测试表明，转基因鼠在学习与记忆能力方面要明显超过普通鼠这些转基因鼠天资聪慧的原因就是，NR2B基因能控制产生NMDA受体，该受体能够激活神经，帮助记忆美国有个电视剧描述一个叫“杜奇”的男孩子，小小年纪便当上了医生，钱卓遂以“杜奇”为这些新种类老鼠的名字把这些“聪明”的转基因鼠命名为“杜奇鼠”华东师范大学脑功能基因组学研究所从美国普林斯顿大学成功引进了2只“聪明鼠” 脑子越用越聪明脑子越用越聪明————沉默突触沉默突触沉默突触：一类只有突触结构而没有信息传递功能的突触“聋子”：以往经典学说认为，沉默突触是由于突触后膜只表达了谷氨酸NMDA受体，但缺乏谷氨酸AMPA受体，因而不具有接受信号传递功能，相当于发出的信号没有听到，形象地比喻为“聋子” “哑巴”：段树民（Neuron，2005）领导的研究小组发现，在突触发育早期，有一类沉默突触并不是由于突触后膜缺乏AMPA受体，而是由于突触前神经元不能释放神经递质谷氨酸，相当于没有发出信号，形象地比喻为“哑巴”增加突触前神经元的活动，可以将这种沉默突触快速转化为有功能的突触——可能也是学习和记忆的基础　　　　NMDA receptor in LTP (II) 谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 兴奋毒性（excitotoxicity）和神经系统退行性疾病 Ø中风、颅脑损伤、癫痫脑缺血、缺氧(-)膜Na+，K+-ATP酶胞外K+，Na+ 神经元去极化 兴奋性神经末梢谷氨酸囊泡胞裂外排§胞外高K+ 逆转谷氨酸高亲和性转运体谷氨酸从突触前神经末梢的胞浆内输至胞外 不依赖钙离子的非囊胞性释放§胞外液中谷氨酸浓度=500mol/L§体外实验证明：培养液中加入谷氨酸100mol/L持续5min，可使培养的皮层神经元大量死亡Ø兴奋毒性强度§KA>NMDA>高半胱氨酸>天冬氨酸=谷氨酸§KA脑内局部注射–注射区神经元胞体溃变死亡–穿过的神经纤维几乎不受影响–为神经生物学研究中一种选择性损毁神经细胞的工具药 谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 兴奋毒性（excitotoxicity）和神经系统退行性疾病 Ø兴奋毒性方式§急性细胞肿胀–非NMDA受体激活突触后神经元去极化和发放Na+大量内流 继发Cl–和水分的内流 神经元水肿 迅速溃变死亡§延迟性细胞溃变–NMDA受体激活Ca2+内流以及代谢型谷氨酸受体激活引起的胞内Ca2+释放 胞内Ca2+持续 激活各种降解酶(磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+激活神经元蛋白酶I和II（calpain I, II）、PKC、NO合成酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶等)  ，破坏神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要成分 神经元逐步溃变坏死ØNMDA受体的各类对抗剂：明显减轻或者完全防止脑缺血引起的神经元损伤Ø作用于突触前末梢代谢型谷氨酸受体的选择性激动剂：可通过抑制谷氨酸的释放减轻由脑缺血引起的兴奋毒性 谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程谷氨酸受体介导的生理功能和病理过程 兴奋毒性（excitotoxicity）和神经系统退行性疾病 Ø神经系统退行性疾病：亨廷顿舞蹈症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、早老性痴呆症等§发病机理中，兴奋毒性可能是造成神经元死亡的“最后公路”Ø兴奋毒性参与艾滋病并发的痴呆症的发病§过多Ca2+经NMDA受体-通道进入神经元内，在HIV糖蛋白（gp120）或者受HIV感染的巨噬细胞产物的协同作用下，导致神经元大量死亡 NMDA receptor blockers: a potential therapy?第七节第七节 抑制性氨基酸抑制性氨基酸 抑制性氨基酸抑制性氨基酸 常见的抑制性氨基酸Ø中性氨基酸Ø甘氨酸（NH2-CH2-COOH）Ø-丙氨酸（NH2(CH2)2-COOH）Ø牛磺酸（NH2(CH2)2-SO3H）Ør-氨基丁酸 GABA[NH2(CH2)3-COOH]：含量最高，最重要 r-氨基丁酸氨基丁酸 （（GABA）的分布与中枢通路）的分布与中枢通路 主要分布于脑内主要的GABA能通路：Ø纹状体-黑质通路Ø小脑-前庭外侧核通路Ø小脑皮质-小脑深核，小脑深核-小脑皮质往返通路Ø隔区-海马通路（隔内侧核、斜角带→海马、内嗅区）Ø下丘脑（乳头体）-新皮质Ø黑质-丘脑（腹外侧核、板内核）；黑质-上丘（部分达中脑桥脑被盖区）Ø脚内核、LHA-外侧缰核通路Ø纹状体-脚内核-丘脑通路Ø斜角带-缰核通路Ø局部GABA回路：大脑皮质，小脑皮质，纹状体，丘脑等处r-氨基丁酸氨基丁酸 （（GABA）的分布与中枢通路）的分布与中枢通路 r-氨基丁酸氨基丁酸 （（GABA）的分布与中枢通路）的分布与中枢通路 延髓腹内侧网状结构和中缝核大量GABA能神经元Ø分布与5-HT能神经元广泛重叠Ø大部分是中间神经元Ø对其他的投射神经元如5-HT能神经元的下行抑制进行调控Ø部分是GABA能投射神经元§直接投射到脊髓的中间外侧柱、腹角和背角§参与对伤害感受、交感活动及运动反射的调制r-氨基丁酸代谢氨基丁酸代谢 合成Ø谷氨酸经CAD脱羧而成 释放Ø直接从胞浆内释放Ø以扁平型突触小泡方式释放失活Ø降解§GABA转氨酶（GABA-T）Ø重摄取羟胺：抑制GABA-T哌啶酸：抑制重摄取GABA受体受体 GABAA受体Ø化学门控通道类受体，打开Cl–通道，Cl–内流产生突触后IPSPØ复合体§GABA识别位点–激动剂：GABA，蝇蕈醇（muscimole）–拮抗剂：Bicuculline§苯二氮（benzodiazepine,BD）识别位点–激动剂»苯二氮类药物（安定（diazepam）、硝基安定（nitrazepam）、氯硝安定（clorazepam）、利眠宁（chlorodiazeporide））»增强GABA与识别位点的结合，增加Cl–通道启开的频率，加强GABA的抑制效应，产生抗焦虑、镇静的作用§Cl–通道–巴比妥类药：通过直接延长Cl–通道启开的时间产生超极作用，并可增强并延长GABA的超极化作用–印防已毒毒（picrotoxin, Pic）：关闭氯通道而阻断GABA受体的作用Antianxiety agent: Diazepam（安定）（安定）GABA受体受体 GABAB受体Ø自家受体Ø主要分布在突触前末稍Ø通过激动膜上G蛋白，抑制Ca2+内流，在突触前抑制其他兴奋性递质的释放而产生抑制效应Ø突触后的GABAB受体§通过G蛋白增加钾电导产生突触后晚IPSP的较弱抑制效应Ø阻断剂：PhaclofenGABAC受体Ø小脑、海马、大脑皮层、脊椎动物视网膜GABA功能功能 抗焦虑Ø忧郁与焦虑§GABA系统功能低下§GABA激动剂可改善症状抗惊厥Ø易惊厥：脑内GABA减少Ø抑制GABA-T以减少GABA降解或补给安定类药物具有抗惊厥作用镇痛Ø氨基脲减少脑内GABA含量使吗啡镇痛效应减弱对内分泌的调节Ø 脑室注射GABA可抑制CRH释放Øbaclofen使血浆皮质醇减少Ø抑制低血糖诱发GH的分泌ØGABA脑室注射使RRL及LH分泌增加对其他神经递质的影响Ø许多GABA中间神经元与其他神经递质或调质共存Ø脑干DA、5-HT及NE神经元可接受GABA神经元的支配与调控Ø帕金森病与舞蹈症患者：纹状体GABA系统与DA系统关系一同失调 甘氨酸甘氨酸广泛分布于CNSØ脊髓前角含量最高作用Ø脊髓中间神经元的抑制性递质Ø打开氯离子通道，引起突触后膜IPSPØNMDA受体/通道的正性变构调制物§与NMDA受体平行分布，甘氨酸与之结合可易化NMDA受体/通道对兴奋性氨基酸的效应特异拮抗剂：士的宁犬尿烯酸（kynurenic acid）Ø兴奋性氨基酸拮抗剂Ø可作用于甘氨酸结合位点Ø阻断甘氨酸对谷氨酸功能的易化效应Ø防治过多兴奋性氨基酸对中枢的神经毒作用 第八节 P物质 substance P, SPP物质物质1931年von Euler和Gaddum从肠及脑提取出一种收缩平滑肌和降血压的粉状物质最早发现的神经肽数十种神经肽：许多家族Ø速激肽（包括SP，神经激肽A，神经激肽B）Ø内阿片肽（包括脑啡肽、-内啡肽、强啡肽）Ø增血糖相关肽（包括血管活性肠肽、组异肽、组甲肽、生长素释放激素）Ø垂体后叶激素、胆囊收缩素样肽（CCK-8）Ø铃蟾肽样肽（包括胃泌素释放肽）Ø胰多肽相关肽（包括神经肽Y）、内膜素Ø心钠素（包括-心钠素、脑钠素）Ø甘丙肽、神经降压肽、降钙素基因相关肽、生长抑素、CRH、血管紧张素等Ø其中SP、内阿片肽等已明确为重要的神经递质或调质 SP的分布与中枢通路的分布与中枢通路 脑内分布很广Ø纹状体、黑质、杏仁核、大脑皮质、下丘脑、中脑底盖、脑干蓝斑核等含量较高Ø纤维投射通路§纹体-黑质通路（起自尾核）、苍白球-黑质通路、纹体—被盖通路（基底节至中脑被盖）。

§缰核-脚间核通路§杏仁-终纹通中（可达下丘脑内侧视前区）§隔区-海马通路（起自内侧隔核、斜角带）§下丘脑-垂体通路§中脑被盖-下丘脑前区-外侧隔核通路§脑干-皮质通路（中脑、脑桥后外侧网状结构至新皮质）§缝核-脊髓通路（至脊髓前角、后角、三义神经脊束核）§脊髓局部通路SP的分布与中枢通路的分布与中枢通路 SP功能功能 SP与痛觉ØSP是背根初级传入纤维的递质，能兴奋那些对痛刺激迅速反应的脊髓神经元Ø腹腔或脑室注射SP可镇痛，因SP诱导内阿片肽释放激活多巴胺能黑质纹状体通路Ø单侧尾核或黑质内注射SP，动物向注射SP侧旋转参与局部炎症反应Ø外周C纤维SP可增加毛细血管通透性，导致肥大细胞释放组胺促进免疫系统功能Ø促进单核-巨噬细胞吞噬和趋化活性及IL-1、IL-6、r-干扰素和PGE2产生Ø激活B细胞合成分泌免疫球蛋白第九节第九节 阿片肽阿片肽opioid peptides 内阿片肽内阿片肽阿片样物质（opioids）Ø种类§阿片碱（opiates）：植物体内合成§阿片肽（opioid peptides）：动物体内合成Ø特点§强大镇痛作用§情绪效应§成瘾性内源性阿片肽（内阿片肽）Ø标志§五个共同的氨基酸序列（酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸（或亮氨酸））Ø种类§-内啡肽（31个氨基酸）§脑啡肽：甲硫脑啡肽和亮脑啡肽§强啡肽：Dyn-A，17肽；Dyn-B，13肽 中枢内阿片肽分布与纤维投射中枢内阿片肽分布与纤维投射 前阿黑皮原和-内啡肽神经元分布与投射Ø前阿黑皮原（pre proopiomelanocortin, POMC）阳性胞体见于弓状核和孤束核Ø投射通路§弓状核下丘脑通路（至内侧视前区、AH、DMH、室周核、正中隆起、PV、乳头体。

§弓状核-边缘脑通路（至终纹床核，外侧隔核、伏核、杏仁）§弓状核-中脑、脑桥通路-中途径背侧丘脑、PAG腹侧、分布至丘脑室周区，导水管周围灰质、蓝斑、巨细胞网状核、中缝大核§孤束核发出，可能部分到脊髓 中枢内阿片肽分布与纤维投射中枢内阿片肽分布与纤维投射 脑啡肽能神经元分布与投射Ø胞体分布§端脑（皮质、扣带回、嗅前核、杏仁、新纹状体、伏核）间脑（AH、视上核、PV、VMH、DMH、弓状核、LH、PH、乳头体、丘脑室周核、外膝体）脑干（脚间核、外侧丘系背腹核、黑质、被盖、动眼神经核、中央灰质、上、下丘，三义神经核，中缝背核、中缝大核、桥缝核、中、桥、延髓网状结构，臂旁核，前庭核，三义神经脊束核，最后区、孤束核，疑核，小脑项核）脊髓（胶状质、侧角）Ø投射通路§长距投射：皮质-海马; 纹状体-苍白球; 纹状体-黑质; 杏仁-终纹床核; 杏仁-前脑基底§下丘脑垂体投射：视上核PV→后叶、漏斗§PV-VMH-PAG投射，楔状核、孤束核、网状巨细胞核→中缝大核，中缝背核→前脑，中缝大核→背角，网状巨细胞→脊髓，后角（I层）→脑干和丘脑投射§局部回路：更多见，分布于：脊髓背角，下丘脑和脑干；海马中枢内阿片肽分布与纤维投射中枢内阿片肽分布与纤维投射 新内啡肽，强啡肽神经元分布与投射ØCNS§胞体：大脑皮质，尾壳核，苍白球中央杏仁，海马，视上核，PV、DMH、VMH、弓状核、LHA、漏斗区，终纹床核、PAG、臂旁核，三义脊束核和中脑核，孤束核，薄、楔束核，延髓外侧网状结构，NE神经元群（A1、A2、A5），中缝大核及背角§纤维：MFB、内囊、黑质、伏核、苍白球、中缝大核、垂体后叶阿片受体阿片受体种类Ø（mu）受体：与吗啡（morphine）亲合力最高Ø（delta）受体：对内源性脑啡肽有很高选择性Ø（kappa）受体Ø（ipsilon）受体阿片肽对受体亲和力Ø脑啡肽：>>, >>>  Ø-内啡肽：=>,>>>  Ø强啡肽：  >>作用机制Ø阿片受体与G蛋白耦联，影响腺苷酸环化酶，介导PI水解，调节离子通道§和受体活化K+通道，抑制神经元的放电§K受体抑制Ca2+通道，抑制了神经元的放电§。

近年来还发现了与阿片受体有较高（约50%）同源性的阿片受体样（opioid内阿片肽生理功能内阿片肽生理功能 镇痛ØCNS中阿片受体的分布与脑内电刺激引起的镇痛有效区相一致Ø内阿片肽是针刺镇痛的重要物质基础，其效应可被阿片受体阻断剂钠洛酮所拮抗Ø-内啡肽的镇痛部位主要在脊髓以上水平（特别是PAG）Ø脑啡肽的镇痛部位包括脊髓和脊髓上两个水平Ø强啡肽则主要在脊髓水平（在脑内反而对抗吗啡镇痛精神活动与学习记忆Ø -内啡肽脑室内注射引起欣快感，剂量稍大则致木僵Ø脑啡肽与吗啡对动物抑郁模型有治疗作用Ø抑制症病人：CSF中-内啡肽常偏低Ø精神分裂症病人：CSF中强啡肽免疫活性偏低内阿片肽生理功能内阿片肽生理功能 植物性效应Ø阿片激动剂：降低血压和心率，抑制呼吸，并促进食 欲与饮水Ø激动剂：升高体温ØK激动剂：降低体温Ø应激状态：内阿片肽释放，动物有循环休克，纳洛酮有治疗作用免疫作用Ø离体条件下内阿片肽增强天然杀伤细胞（NK细胞）功能Ø整体情况下抑制NK细胞功能§CNS应激时释放的内阿片肽可抑制免疫机制§吸食阿片者：易感受若干疾病侵袭其他Ø阿片激动剂：抑制雌雄动物的性功能Ø产妇在分娩时血浆-内啡肽迅速升高，一方面提高痛耐受力，也有抑制宫缩的作用Ø参与运动功能调节 Ø抗惊厥 第十节第十节 其他可能的神经递质其他可能的神经递质 组织胺（组织胺（histamine, HA）） 化学名：咪唑乙胺分布Ø肥大细胞，下丘脑（含量最高）投射通路Ø上行通路：下丘脑结节乳头核前脑广泛区域Ø下行通路：下丘脑结节乳头核脑干和脊髓特点Ø神经末稍分布广泛Ø很少与周围神经元形成突触联系Ø与胶质细胞和毛细管相接触功能Ø调节脑的整体功能Ø调节胶质细胞和脑血管功能大鼠脑内组织胺能神经元系统在矢状切面上的分布*表示组织胺能神经元胞体Cb：小脑 CC：大脑皮层 Hi：海马MM：内侧乳头核 IC：下丘 MO：延髓OB：嗅球 Pi：垂体 SC：上丘 Sp：脊髓St：纹状体 Th丘脑 TM：结节乳头核组织胺组织胺受体受体类型ØH1受体§在外周参与过敏和炎症反应§在脑内促进Ca2+内流，也通过PI系统动员胞内的Ca2+；促进脑内糖原分解，使神经元兴奋，增强H2受体对cAMP的效应ØH2受体§与AC耦联§对多数神经元有抑制效应ØH3受体§位于突触前，是自身受体，抑制组织胺的释放与合成§存在于其他神经末梢上的H3受体抑制5-HT、NE等递质的释放中枢组织胺系统的功能中枢组织胺系统的功能调节觉醒和睡眠Ø服用抗组织胺药常出现嗜睡和镇静作用调节边缘系统功能Ø脑室注射组织胺及其激动剂可使体温降低，血压升高、口渴、抑制摄食行为，改善学习行为的记忆）调节伤害性反应Ø脑室注射或向中缝背核注射组织胺，引起明显的镇痛作用Ø偏头痛：脑血管中组胺含量增高，可能与增加脑血管通透性有关 嘌呤类物质嘌呤类物质 嘌呤类物质Ø腺苷、ATP代谢Ø腺苷及ATP分解成的腺苷§主要以重摄取方式失活§其次经脱氨基生成肌苷，再水解成次黄嘌呤失活嘌呤类物质分布嘌呤类物质分布 根据腺苷脱氨酶抗血清免疫组化研究中枢Ø下丘脑结节乳头核前脑额叶皮层纹状体及脊髓背角等外周Ø嘌呤能神经（释放ATP）作为植物性神经节后纤维的第三种成分 嘌呤受体嘌呤受体 P1嘌呤受体：腺苷受体（adenosine receptor）Ø对激动剂亲和力：腺苷>AMP>ADP>ATPØ甲基黄嘌呤（methylxanthine）：拮抗剂§茶碱（theophylline）和咖啡因（caffeine）Ø调节 AC活性而影响cAMP合成嘌呤受体嘌呤受体 P2嘌呤受体：ATP受体（ATP receptor）Ø对激动剂的亲和力：ATP>ADP>AMP>腺苷Ø作用不能被甲基黄嘌呤对抗 P3嘌呤受体：Ø同时介导ATP和腺苷的作用Ø交感节后神经元释放NE：腺苷抑制；ATP直接抑制Ø抑制和易化两个亚型 嘌呤类物质的功能嘌呤类物质的功能使胃肠道松弛Ø突触后超极化（因腺苷酸活K+通道）及突触前抑制（腺苷阻断Ca2+通道，影响囊泡释放）外源性腺苷可抑制中枢的自发和诱发放电（由于K+电导增加，膜超极化），使外周和中枢的ACh、NE、5-HT、GABA、谷氨酸等递质释放减少，这些作用被茶碱阻断，是通过A1受体实现的。

抗惊厥动物脑室注射腺苷能防止或减轻癫痫发作脑缺血缺氧时神经细胞释放大量腺苷，抑制神经元兴奋性和扩张局部血管，对脑损伤起保护作用嘌呤类物质的功能嘌呤类物质的功能作为营养因子调节神经系统的发育，胶质细胞的增殖，神经突触的可塑性及脑损伤后修复过程交感神经中与NE共存的ATP及其产物腺苷对效应器官有营养作用Ø切除交感神经后，血管平滑肌和心肌增生肥大，连续输入NE并不能改善去神经的功能和形态改变，但注射腺苷或其类似物能防止这种改变Ø脑损伤、缺血后常出现反应性星形细胞增生，伴有胶质细胞原纤维酸性蛋白的表达增加Ø促使星形胶质细胞合成多种神经营养蛋白（如神经生长因子、神经营养蛋白-3和成纤维细胞生长因子等）Ø对神经元有直接营养作用，促进轴突伸长参与痛觉调制Ø在外周腺苷能刺激伤害性感受器，有致痛作用Ø在中枢（脊髓和脊髓以上）能抑制伤害感受神经元活动，有镇痛作用一氧化氮（一氧化氮（NO）） 自由基性质的气体化学性质活泼，半衰期1-5SGarthwaite等（1988）提出NO（当时称为EDRF）在脑内发挥细胞间信使作用与一般神经递质不同，不以胞吐方式释放，而在合成部位向四周弥散，影响涉及0.3mm直径范围的神经细胞，胶质细胞和血管壁细胞作用中止：通过弥散一氧化氮（一氧化氮（NO）） NO合成Ø过程：L-精氨酸经一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）催化水解、氧化生成NO和L-瓜氨酸。

瓜氨酸可进一步代谢生成精氨酸一氧化氮（一氧化氮（NO）） NO合成ØNOS同工酶§NOS I（神经元NOS，nNOS））–主要存在于大脑皮层，海马、纹状体、下丘脑、中脑和小脑§NOS II（诱导型NOS（inducible NOS，iNOS））–最初从巨噬细胞分出，血管内皮细胞，心肌，神经细胞也可表达–在细胞因子等多种试剂诱导下表达§NOS III（内皮性NOS，eNOS）§结构型NOS或原生型NOS（constituive NOS, cNOS）–nNOS和eNOS合称NO信号转导机制信号转导机制激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble quanylyl cyclase, sGC），升高细胞内cGMP水平Ø激活cGMP依赖性蛋白激酶，蛋白磷酸化Ø操纵离子通道，控制Ca2+跨膜流动Ø调节ADP核糖环化酶，使钙库释放Ca2+Ø调节磷酸二酯酶，水解环核苷酸等Signal transduction of NONO的主要生理功能的主要生理功能参与外周神经的信息传递Ø肠神经系统（或称后交感神经系统）分布着nNOS，包括胃肠道、呼吸道、泌尿道、血管、胆囊、子宫、阴茎等的神经支配，除Ach、NE递质外存在嘌呤类、及肽能神经，这些神经又称非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经支配§大鼠肛尾肌或胃底标本经阿托品和胍乙啶处理后，电场刺激仍使其松驰，但可被NOS抑制剂（如L-NAME）阻断，且可被L-精氨酸逆转§氮能（nitrergic）或一氧化氮能（nitroxidergic）神经传递–氮能神经刺激引起平滑肌松弛参与突触可塑性形成Ø 突触可塑性：在外来刺激下，突触联系变成选择性和持久性增强或减弱的一种能力，它被认为学习记忆的细胞基础ØNO参与海马LTP过程中突触后神经元产生后弥散到突触前的逆向信使作用以及参与小脑的LTD过程（颗粒细胞和篮状细胞激活时产生NO，弥散到浦肯野细胞，激活其中的sGC，使cGMP↑，使AMPA受体磷酸化，构型改变而受体敏感性下降）NO in LTPNO的主要生理功能的主要生理功能参与脑血流调节Ø舒张脑血管§血管内皮细胞释放NO§NANC神经末梢释放NO§脑血管附近的含nNOS的神经元激活时释放NO§星形胶质细胞的NOS在脑缺血中具有双重作用Ø 脑缺血时谷氨酸释放增加，大量Ca2+内流，Ca2+和CaM共同激活NOS，生成过量NO，促进神经元的损伤§NOS抑制剂能显著减轻NMDA的神经毒性作用§在大脑动脉阻塞的早期，给予L-精氨酸或硝普钠等NO供体可使皮层血流量增加，抑制血小板聚集，有利于减轻脑梗死和恢复脑血流参与痛觉调制Ø 在伤害性信息传入过程中，在外周，脊髓和脊髓以上三个不同水平都有NO参与痛觉调制§甲醛致痛模型：局部注射L-精氨酸或硝普钠，低浓度时对第二期痛反应有促进（致痛）作用，高浓度时有镇痛作用；蛛网膜下腔注射NOS抑制剂（L-NAME）可抑制甲醛致痛的第二期反应，侧脑室注射L-NAME亦有镇痛作用NO与疾病与疾病NO生成障碍Ø高血压Ø动脉粥样硬化Ø冠心病Ø心肌梗塞Ø糖尿病Ø肺动脉高压Ø阳痿治疗措施Ø提高L-Arg含量ØNO供体（硝酸某油、硝酸异山梨酯等） 一氧化碳一氧化碳 （（CO））来源Ø来自血红素降解：血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）作用下，血红素生成胆绿素，放出秩和COØHO类型§HO–1（诱导型HO)–血红素等诱导下，脾、肝有高度表达§HO–2(结构型HO)–分布于体内，嗅球、缰核、顶盖带、小脑、海马CO能自由透过细胞膜，并和sGC上血红素部分的铁原子结合，改变其构型，促进cGMP生成，引起血管平滑肌舒张或抑制血小板聚集等反应HO抑制剂Znpp-9能阻断海马LTP形成，故CO也可能是一种逆向信使，参与LTP形成CO可能有杀菌和抑制肿瘤细胞作用 其他神经肽其他神经肽 血管活性肠肽（VIP）Ø首先发现于肠，大脑皮质含量最高，亦存在于下丘脑、杏仁、PAG、中脑低盖、某些初级传入纤维与背根神经节，副交感节后纤维（与ACh共存）Ø脑室注射促进催乳素、生长素及黄体生成素分泌Ø胃、胆囊舒张，血压下降神经降压肽（NT，neurotensin）Ø下丘脑、杏仁、PAG、脊髓背角Ø强烈降压作用Ø使血管通透性增强，血糖升高，卵泡刺激素和黄体生成素释放Ø脑室注射产生镇痛胆囊收缩素样肽（CCK）Ø大脑皮质、纹状体、伏核、杏仁、丘脑腹核及中脑Ø在中枢主要是CCK-8。

无论外周或中枢注射都能产生饱感CCK具有调制多巴胺，拮抗吗啡的镇痛作用神经肽Y（NPY）Ø是脑内含量最多的神经肽之一Ø下丘脑边缘系统及新皮质很多Ø在自主神经系统与NE共存于交感神经节后纤维Ø增加交感神经支配的平滑肌对NE的敏感性Ø中枢注射增加摄食，血压下降，心率减慢，呼吸变慢其他神经肽其他神经肽 心钠素（ANF）Ø心房释放Ø利尿、排钠和降压作用Ø脑钠素（BNF）§脑室周围结构、视前区、侧中隔，弓状核等§脑内注射ANF产生利尿，抑制垂体后叶VP分泌，对抗AT II的饮水行为§抑制交感节后纤维释放NE，使肾上腺髓质儿茶酚胺合成减少甘丙肽（galanin，GAL）Ø外周及中枢神经系统Ø在脑与许多经典递质共存Ø阻断ACh所致海马慢EPSP；抑制蓝斑神经元放电；协同吗啡镇痛；调节胃肠、泌尿生殖系统平滑肌收缩；抑制胰岛素分泌；促进垂体生长激素、催产素释放降钙素基因相关肽（CGRP）Ø体表感觉有关区域如脊髓背角及初级传入纤维，与味觉有关结构如孤束核、臂旁核等，与听觉有关区域如上橄榄核、内膝体、下丘、外侧襻核及颞叶听区，以及杏仁、丘脑、尾核等Ø强大扩血管作用复习题复习题试述中枢神经递质多巴胺的受体类型及多巴胺与帕金森症，亨廷顿舞蹈症的关系。

试述神经递质谷氨酸的生理作用和其参与的病理过程。