胃癌的内科治疗与思考.ppt

胃癌的内科治疗与思考胃癌的内科治疗与思考胃癌的内科治疗与思考胃癌的内科治疗与思考Gastric cancer化疗化疗靶向治疗靶向治疗手术手术其他（支架、造瘘、介入、抗其他（支架、造瘘、介入、抗HP））放疗放疗胃癌治疗胃癌主要治疗手段胃癌主要治疗手段 化疗化疗化疗化疗胃癌化疗胃癌化疗胃癌化疗胃癌化疗4姑息性化疗1235新辅助化疗辅助化疗同步放化疗(5-FU类为基础放疗增敏剂)腹腔灌注化疗（术中化疗）胃癌化疗的目标胃癌化疗的目标胃癌化疗的目标胃癌化疗的目标降低肿瘤分期，提高R0切除率新辅助化疗新辅助化疗降低复发率，提高生存率辅助化疗辅助化疗缓解症状，提高生存质量姑息性化疗姑息性化疗 姑息性化疗姑息性化疗姑息性化疗姑息性化疗消化道肿瘤化疗药物比较消化道肿瘤化疗药物比较消化道肿瘤化疗药物比较消化道肿瘤化疗药物比较大肠癌大肠癌 胃胃 癌癌食管癌食管癌5-FU类奥沙利铂依立替康5-FU类铂类紫杉类依立替康蒽环类5-FU类铂类紫杉类依立替康蒽环类长春瑞滨吉西他滨 第一代（不含铂类）方案第一代（不含铂类）方案第一代（不含铂类）方案第一代（不含铂类）方案（（（（6060～～～～80s80s））））Ø5-FU单药ØFAM（5-FU，ADM，MMC）ØELF（vp16，leucovorin，5-FU）ØFAMTX（5-FU，ADM，MTX）第二代（含铂的）方案：（第二代（含铂的）方案：（第二代（含铂的）方案：（第二代（含铂的）方案：（8080～～～～90s90s））））ØEAP（vp16，ADM，DDP）ØFLEP（5-FU，leucovorin，vp16，DDP）ØCF（DDP，5-FU）ØPELF（DDP，vp16，leucovorin，5-FU）ØECF（E-ADM，DDP，5-FU） 1985~2005年，开展了多项随机对照临床研究，符合循证医学方法，第一、二代方案中大多数被淘汰，仅留下FP和ECF方案。

FPFP方案方案方案方案•AGC化疗基础药物•AGC进行Ⅲ期随机对照临床实验的参照方案•RR：25%，mOS：8.7月ECFECF方案方案方案方案•被EORTC（欧洲癌症治疗研究组织）推荐为AGC最佳方案•RR：40.7~45%，mOS：8~9.7月第三代化疗方案第三代化疗方案第三代化疗方案第三代化疗方案•第三代化疗方案较前两代主要有以下两个方案改进： －－5-FU的给药途径为大剂量持续静脉滴注 －－生化调节剂CF的使用•四类六种新药出现： 希罗达/S1、紫杉醇/多西他赛、奥沙利铂、依立替康疗效并没有大幅的提高，只是使选择出现多样化单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗Ø紫杉醇/多西紫杉醇Ø5-FU? /希罗达/S1Ø依立替康?Ø蒽环类Ø铂类 一般用于老年体质弱者；或用于二线两药两药两药两药Ø顺铂（奥沙利铂）＋5-FU（希罗达/S1）Ø依立替康＋ 5-FU类/顺铂Ø紫杉醇＋5-FUØ多西他赛（紫杉醇）＋铂类Ø紫杉醇＋蒽环类（毒性大，少用）Ø紫杉醇＋依立替康（毒性大，少用） 紫杉类、铂类、5-FU类、依立替康；蒽环类三药三药三药三药Ø多西紫杉醇＋顺铂＋5-FU（DCF、PCF）Ø表阿霉素＋顺铂＋5-FU（ECF、ECX、EOF、EOX） 三药虽有效率明显升高，但毒性较大，通常毒性抵消生存获益姑息性化疗（姑息性化疗（姑息性化疗（姑息性化疗（2011NCCN2011NCCN））））ØDCF或其改良方案ØECF或其改良方案Ø依立替康＋顺铂或氟尿嘧啶类(5-FU或希罗达)Ø奥沙利铂＋氟尿嘧啶类(5-FU或希罗达)Ø紫杉醇为基础化疗Ø氟尿嘧啶类口服单药（对老年或体力状况较差者）Ø顺铂＋氟尿嘧啶类（ 5-FU或希罗达、替吉奥）-----ECF或其改良方案及DCF（Ⅰ类）；顺铂＋希罗达或替吉奥、曲妥珠单抗（2A类）；DCF改良方案及其它（2B）姑息性化疗姑息性化疗姑息性化疗姑息性化疗•纵观目前多种化疗，对于晚期胃癌有效率维持在35~45%，PFS约为4～6月，OS为9~11月。

未能取得突破性进展，所以仍推荐和鼓励胃癌患者参加临床研究 新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗的适应征•新辅助化疗的目标：新辅助化疗的目标：–实现肿瘤降期；提高手术切除率–减少术后复发转移–延长患者生存期–尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 •新辅助化疗适用于：新辅助化疗适用于：–无远处转移的局部进展期胃癌（2A）新辅助化疗会错过手术时机吗？新辅助化疗会错过手术时机吗？新辅助化疗会错过手术时机吗？新辅助化疗会错过手术时机吗？1 1术前化疗时间短，在严密观察下进行，一般不会在这么短时间内发生根本变化2 2一线化疗疾病控制率达70%3 3化疗无效者多是化疗原发耐药，也是预后不良者，即使手术可能也难以达到治愈的目标新辅助化疗评价及手术时机新辅助化疗评价及手术时机1234q首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗q如患者一般情况允许，化疗停止三周左右手术为佳，可通过病理学来帮助判断化疗疗效q新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行q新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周术前化放疗（术前化放疗（术前化放疗（术前化放疗（20112011指南）指南）指南）指南）•紫杉醇＋氟尿嘧啶类（5-FU、希罗达）（3类）•顺铂+氟尿嘧啶类（5-FU、希罗达）（1类） •奥沙利铂+氟尿嘧啶类（5-FU、希罗达）术前选择化疗，原则是高效低毒的联合化疗方案，尽量避免单药。

除去已有循证医学证据的化疗方案ECF或FP外，我们还可以选择在晚期胃癌化疗中已经证实优于或不劣于上述方案的其他组合如：FOLFOX、XELOX、EOX以及紫杉类药物为基础的联合方案如：DCF、PCF、DX、PX2011年教育专辑沈琳年教育专辑沈琳新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗A A2009年ASCO会议上德国EORTC 40954试验结果：新辅助化疗有降期获益，但长期随访结果：新辅助化疗无明显生存获益B B新辅助化疗有降期获益，能否带来真正远期生存获益，尚需更多Ⅲ期临床研究进行探讨2009年教育专辑：刘天舒） 辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗术后辅助化疗方案术后辅助化疗方案术后辅助化疗方案术后辅助化疗方案lS1l氟尿嘧啶+铂类（希罗达+奥沙利铂） S1：单药辅助化疗仅针对D2根治术后患者，对于根治术后 Ⅱ期或ⅢA期的患者可以推荐；对于ⅢB期仅适用于老 年体弱或体力状况较差患者 ACTS-GC（D2术后S1）CLASSIC（ D2术后希罗达+奥沙利铂）ACTS-GCACTS-GC•2007年日本完成Ⅲ期临床研究•1059例Ⅱ/Ⅲ期胃癌，在行D2根治术后，随机分成S1治疗组（S1单药治疗1年：实际完成1年65.8%）或单纯手术组•S1治疗组总体生存率明显高于单纯手术组 Ⅱ/Ⅲ期胃癌D2术后接受S1辅助化疗降低死亡风险Ø患者样本量不足?(每组不足90例)Ø联合铂类?(SP或SOX)Ø是否分期越晚、肿瘤负荷量较大患者，单药不足以 预防复发和远处转移（而XELOX有差异）•II、IIIA期根治术后患者，S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存•IIIB期根治术后无统计学差异原因分析31亚组分析亚组分析对于Ⅲ期，单药辅助化疗强度够不够？仅局限在日本，尚缺乏其他国家或地区的研究证据。

S1存在疗效种族差异）ACTS-GC质疑？质疑？XELOX组3年DFS显著高于观察组，降低复发风险44%2011年韩国和中国（包括台湾）参与III期临床研究1035例Ⅱ/Ⅲ期D2根治术后胃癌，术后6周内随机分成希罗达+奥沙利铂辅助化疗8周期或单纯手术组亚组分析：XELOX可使胃癌术后各类人群获益，无论年龄或分期， XELOX组DFS显著延长CLASSICCLASSICCLASSIC•根据ACTS-GC和CLASSIC研究证实S1和XELOX方案是目前胃癌根治术后（D2）化疗最具循证医学支持的方案术后辅助化疗方案（陈强）术后辅助化疗方案（陈强）术后辅助化疗方案（陈强）术后辅助化疗方案（陈强）•目前术后辅助化疗的方案选择尚未达成共识–传统方案：ECF、mECF等–新方案：FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1•国内推荐方案–ECF（ECX/EOX/EOF）–氟尿嘧啶类联合铂类（顺铂或奥沙利铂）–S1、希罗达单药病历分享病历分享病历分享病历分享•术后病理：胃窦早期胃癌（低分化腺癌），表面凹陷型（Ⅱc型），累及面积约3.5cm×3cm，距远近切端各自为1.5cm及7.5cm，切面见胃壁结构尚清，未明显浸及肌层，双手术切端均未见肿瘤累及，大网膜及淋巴结（0/15个，其中第14组淋巴结0/1个、肿瘤周围淋巴结0/14个）未见肿瘤累及。

•术后诊断：胃窦低分化腺癌（pT1bN0M0）IA期术后 化疗还是观察？u低分化腺癌u溃疡型胃癌，表面积较大，超过2×2cm胃癌辅助化疗适合人群胃癌辅助化疗适合人群胃癌辅助化疗适合人群胃癌辅助化疗适合人群R0切除•有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗•T1/2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗•T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：分化程度差，淋巴管、血管、神经受侵，或年龄小于50岁任何R1、R2、M1均应行解救性化疗 辅助化疗看四点：T（2高危以上）、N（＋）、M（1）、R（阳性） 早期胃癌是否行术后辅助化疗？早期胃癌是否行术后辅助化疗？早期胃癌是否行术后辅助化疗？早期胃癌是否行术后辅助化疗？( (陈强陈强陈强陈强) )•早期胃癌只有在下列情况下才进行术后辅助化疗：•已有周围淋巴结转移•溃疡型胃癌，表面积较大，超过2×2cm•年轻患者：小于40岁•高度恶性病理类型（低分化黏液腺癌和印戒细胞癌）•具有其他高危因素如脉管内癌栓术后辅助化疗（林小燕）术后辅助化疗（林小燕）•目前术后辅助化疗尚未达成共识目前术后辅助化疗尚未达成共识•适用人群：适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）•国内推荐方案：国内推荐方案：–ECF（ECX/EOX/EOF？)–氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 –氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）–卡培他滨、S1单药早期胃癌是否行术后辅助化疗？早期胃癌是否行术后辅助化疗？徐惠绵刘天舒应敏刚 早期胃癌原则上不需辅助化疗，我们研究发现淋巴结转移数量在4枚以上或伴有淋巴管癌栓的sm癌，具有较高的血行转移风险、预后相对较差，术后应严密随访对于早期局限性胃癌，手术治疗的5年存活率可达90%，如果没有淋巴结转移，不主张进行手术前后辅助化疗早期胃癌如有淋巴结转移，则需化疗术后辅助化疗基本原则（陈强）术后辅助化疗基本原则（陈强）术后辅助化疗基本原则（陈强）术后辅助化疗基本原则（陈强）•术后辅助化疗开始时间：－－术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4周左右 开始，不宜超过8~12周；如超过3月再进行辅助化疗可能难以 带来生存益处•手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化 疗宜采取联合化疗。

•还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择－－如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应 症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药 • 以6月为合适?• 最长不超过12月？胃癌术后辅助化疗的疗程（李小燕）胃癌术后辅助化疗的疗程（李小燕）Ø尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年Ø由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验术后辅助化疗时间术后辅助化疗时间术后辅助化疗在1月内开始，联合治疗不超过半年，单药不超过1年3周方案6周期，2周方案8周期，腹腔灌注化疗应根据病情实施6～8次2009年教育专辑：沈琳)胃癌化疗小结胃癌化疗小结胃癌化疗小结胃癌化疗小结辅助化疗（术前未接受新辅助化疗）的价值中西方存在争议，对于Ⅱ或Ⅲ期患者中国专家组建议行辅助化疗新辅助化疗有降期获益，能否带来真正远期生存获益，尚需更多研究姑息性化疗能延长OS4~6月 靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗EXPAND靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗•赫赛汀：胃癌第一个靶向药物•阿帕替尼：Ⅱ期数据令人鼓舞，正在进行Ⅲ期临床•贝伐单抗、特罗凯、C225、舒尼替尼：无效•反应停、恩度：无效•其它：索拉非尼（有待确立）AVAGAST靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗2011NCCN2011NCCN指南指南指南指南对于转移性胃腺癌患者，如考虑使用曲妥珠单抗治疗，需确认HER2-neu检测结果赫赛汀赫赛汀曲妥珠单抗+化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者（联合顺铂+氟尿嘧啶类为1类，联合其他化疗方案为2B类，不推荐与蒽环类联合）HER2-neuHER2-neu检测：检测：检测：检测：•免疫组化法检测蛋白水平表达（IHC）•荧光原位杂交法（FISH）•显色原位杂交（CISH）检测基因扩增1来自24个国家3807 份肿瘤样本，中心实验室检测，3667份肿瘤样本被检，810 例 HER2 阳性，总的阳性率22.1%2HER2 阳性率在亚洲和欧洲人群中类似胃食管交界处肿瘤HER2阳性率高于胃癌（33.2%：20.9%）肠型胃癌高于弥漫型或混合胃癌（32.2%：6.1%/20.4%）3594例HER2 阳性患者按照1:1的比例随机分成2组，6周期XP（5-FU或希罗达+顺铂）±曲妥珠单抗（持续应用直到进展）ToGAToGAToGA经过经过17.1个月中位随访时间，得出结论：个月中位随访时间，得出结论：p曲妥珠单抗与化疗联合优于单纯化疗，2组中位生存期分别为13.5个月和11.1个月。

客观缓解率分别为47.3%和34.5%死亡风险降低26%化疗加赫赛汀后，患者耐受性好，所有安全性指标包括心脏不良反应与对照组比较没有明显差异p第一个使晚期胃癌患者总生存超过1年的Ⅲ期临床研究赫赛汀的临床应用赫赛汀的临床应用赫赛汀的临床应用赫赛汀的临床应用局限性局限性HER2阳性只占21.7%价格昂贵价格昂贵需要与需要与2药药化疗联合化疗联合有半数有半数HER2阳性使用曲妥阳性使用曲妥珠单抗无效珠单抗无效获益获益2.4月月HER2检测检测技术要求高技术要求高胃癌治疗现状胃癌治疗现状胃癌治疗现状胃癌治疗现状化疗为晚期胃癌化疗为晚期胃癌主要治疗方法，主要治疗方法，但晚期胃癌联合但晚期胃癌联合化疗延长化疗延长OS仅仅多多4~6月月手术为唯一可手术为唯一可能根治胃癌方能根治胃癌方法但对于进法但对于进展期胃癌，即展期胃癌，即使是使是R0切除，切除，中位无复发生中位无复发生存时间只有存时间只有18月月胃癌全球常见恶性胃癌全球常见恶性肿瘤，发病率居第肿瘤，发病率居第4 4，死亡率居第，死亡率居第2 2未经治疗晚期未经治疗晚期胃癌中位生存胃癌中位生存期只有期只有3~53~5月月直到直到2009年年才真正有了才真正有了胃癌第一个胃癌第一个分子靶向药分子靶向药物：赫赛汀物：赫赛汀胃癌的治疗还有漫长的路要走胃癌的治疗还有漫长的路要走••• •••Thank you!Thank you!研究名称研究名称研究名称研究名称INT-0116（D0/D1术后同步放化疗）MAGIC（围手术期ECF）NCT01249859（印戒细胞癌新辅助化疗无益）ACTS-GC（D2术后S1）CLASSIC（ D2术后希罗达+奥沙利铂）V325（转移性胃癌DCF＞CF）REAL2（ECF=EOF=ECX=EOX）ML17032（XP≥FP）SPIRITS（S1+顺铂＞S1）FLAGS（CS ≥ CF）ToGA（赫赛汀）AVAGAST（贝伐单抗）。