上海肿瘤医院王中华晚期乳腺癌治疗20120509讲.ppt

转移性乳腺癌内科治疗进展转移性乳腺癌内科治疗进展王中华王中华2012.05.09讲课讲课Age DistributionData from Shanghai Cancer Institute5-yr disease-free5-yr recurrenceGain from adjuvant chemotherapy70%30%70%10%20%l Risk reduction: 30%20%, 10/30=33% l Absolute benefit: 10% 70% always free 20% always recurred超过超过 2/3 的乳腺癌复发为远处转移的乳腺癌复发为远处转移远处转移远处转移(61%-75%)5年生存率年生存率 41.3%对侧乳腺癌对侧乳腺癌(9%-11%)5年生存率年生存率83.4%局部复发局部复发(16%-28%)5年生存率年生存率 59.3%BIG = Breast International Group.Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.晚期乳腺癌治疗目的晚期乳腺癌治疗目的－ 控制疾病，缓解症状控制疾病，缓解症状－ 提高患者的生活质量，延长提高患者的生活质量，延长高质量高质量的生存期的生存期 全面评估全面评估内分泌内分泌 化疗化疗乳腺癌的分子分型与内科治疗方法乳腺癌的分子分型与内科治疗方法靶向靶向靶向靶向内分泌内分泌内分泌内分泌化疗化疗化疗化疗Luminar A/BER（（+）和）和/或或PR（（+）） Her-2 阳性阳性所有类型所有类型MBC受体三阴性受体三阴性全身化疗全身化疗 针对针对所有类型所有类型的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌     晚期乳腺癌的化疗发展史晚期乳腺癌的化疗发展史1955196519751985199520052015Cyclophosphamide1959Methotrexate1971Doxorubicin1974Gemcitabine2004Capecitabine1998Lapatinib 2006Accessed on-line at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmDocetaxel1996Paclitaxel1994Trastuzumab2000Approved specificallyfor first-line use in MBCNab paclitaxel2005Ixabepilone 2007Bevacizumab 20085-FU1962Platinums晚期乳腺癌化疗适应证晚期乳腺癌化疗适应证§病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速§内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移§无病生存期（无病生存期（无病生存期（无病生存期（DFSDFS）＜）＜）＜）＜2 2年年年年§ERER和和和和PRPR阴性阴性阴性阴性§既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效化疗的应用方法化疗的应用方法§联合联合 Vs. 单药单药 （（A＋＋B  Vs.  A））–ORR↑–TTP ↑       –OS ↑或或 —§联合联合 Vs. 序贯序贯 （（A＋＋B  Vs.  A→B））–TTP、、OS未显示有明显优势未显示有明显优势联合化疗联合化疗 VS.单药单药§优先选择联合化疗优先选择联合化疗– –①①①①有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或– –②②②②有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或– –③③③③肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或– –④④④④威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或– –⑤⑤⑤⑤患者的耐受性较好患者的耐受性较好患者的耐受性较好患者的耐受性较好§优先考虑单药化疗优先考虑单药化疗– –①①①①无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或– –②②②②无临床症状或无临床症状或无临床症状或无临床症状或– –③③③③转移部位少转移部位少转移部位少转移部位少 辅助辅助首选蒽环蒽环蒽环类联合蒽环类联合紫杉类紫杉类  AT蒽环类蒽环类CAF、、CEFAC、、EC未化疗未化疗CMF复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则多西他赛联合多西他赛联合卡培他滨卡培他滨  TX紫杉醇吉联合紫杉醇吉联合吉西他滨吉西他滨    GP或蒽环类及紫杉类治疗失败蒽环类及紫杉类治疗失败卡培他滨、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆 、ABXFirst-Line        Second-Line§Doxorubicin 35-50%125-30%1§Epirubicin52-68%28%§Paclitaxel29-63%119-57%§Docetaxel47-65%139-58%§Capecitabine 25%120-27%1§Gemcitabine 23-37%113-41%1§Vinorelbine 40-44%117-36%1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146单药治疗单药治疗MBC有效率有效率白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇III 期临床试验期临床试验: 试验设计试验设计随机分组随机分组 (1:1)n = 460注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260 mg/m2静脉滴注静脉滴注 30 分钟分钟 每每3周给药一次周给药一次 无标准预处理无标准预处理紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时 每每3周给药一次周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 MBCIII 期临床试验期临床试验:注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）显著延长了患者的至肿瘤进展时间显著延长了患者的至肿瘤进展时间Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 标准紫杉醇标准紫杉醇l (n = 224)1.000.750.500.250.00注射用紫杉醇（白蛋白注射用紫杉醇（白蛋白结合型）合型） (n = 229)中位中位时间 = 23.0 周周(19.4–26.1)中位中位时间 = 16.9 wks(15.1–20.9)无无进展百分比展百分比P = 0.006风险比比 = 0.75周周0816 24 32 40 48 56 64  72  80  88  96 104112120III 期临床试验期临床试验: 毒性毒性ABXn = 229紫杉醇n = 225不良事件 (%)度度3434P 值†中性粒细胞减少2593222< 0.001血小板减少< 10< 100.290贫血 < 1< 10< 10.279发热性中性粒细胞减少< 1< 1< 100.491脓毒性死亡 00–ABXn = 229紫杉醇 n = 2253度感觉神经病变24 (10%) 5(2%)0.028缓解至1或2度的中位时间 22 天79天 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 Capecitabine 1, 250mg/m2 BID days 1–14 + Docetaxel 175mg/m2 day 1Docetaxel 100mg/m2 day 13-weekly cyclesn=255n=256O’Shaughnessy et al. J Clin Oncol. 2002;20:2812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival1-year survivalDocetaxel25530%4.2 mo11.5 mo47%Docetaxel + Capecitabine25642%6.1 mo14.5 mo57%P-value0.0060.00010.0126NRSO14999研究：研究：多西他赛联合希罗达多西他赛联合希罗达 vs. 多西他赛多西他赛 Rž主要研究终点主要研究终点: TTPGemzar      1, 250mg/m2 BID days 1，，8 + Paclitaxel   175mg/m2 day 1Paclitaxel  175mg/m2 day 13-weekly cyclesn=529O’Shaughnessy et al. J Clin Oncol. 2002;20:2812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival529Paclitaxel + Gemzar415.218.5Paclitaxel262.915.8P-value<0.0001<0.00010.018JHQG 研究设计研究设计紫杉醇联合吉西他滨紫杉醇联合吉西他滨 vs. 紫杉醇紫杉醇 Rž主要研究终点主要研究终点: TTP蒽环类和紫杉类均耐药蒽环类和紫杉类均耐药乳腺癌的化疗乳腺癌的化疗 §希罗达希罗达 §伊沙匹隆伊沙匹隆 ( (Ixabepilone) )＋＋希罗达希罗达 （（2B2B））§NVB ＋＋ GEM§NVB ± 希罗达希罗达§NVB ± DDP/CBP§GEM ± DDP/CBP§phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial §疗效：疗效：§毒副作用：毒副作用： GEM＋＋NVB vs. NVB–G3/4  ANC下降下降    66％％ vs. 44％％  （（p = 0.0074 ））– ANC减少性发热减少性发热   11％％ vs. 6％％  （（p = 0.15 ））–非血液学毒性两组无显著差异非血液学毒性两组无显著差异蒽环和紫杉类治疗失败蒽环和紫杉类治疗失败 — GEM＋＋NVB vs. NVBLancet Oncology 2007; 8:219-225 gemcitabine  1200 mg/m2  days 1 and 8 vinorelbine     30 mg/m2     days 1 and 8   q21dvinorelbine     30 mg/m2    days 1 and 8   q21d PD252 pts  MBCpretreated with anthracyclines and taxanes GEM＋NVBNVBPORR （%）36260.093PFS （mos）6.04.00.0028OS （mos）15.916.40.8Epothilone: Ixabepilone (BMS-247550)Bristol-Myers Squibb, New York, NY§Activity in multiple tumor models§Low susceptibility to tumor resistance mechanisms –MRP and P-gp efflux pumps–  (ⅢⅢ) tubuiln overexpression–  tubuiln mutations§Antitumor activity in taxane  resistance modelsS. cellulosumEpothilone BIxabepilone59%36%23%22%35%12%41%Study Design: International, Randomized, Phase III trial, BMS 046 Ixabepilone 40 mg/m2 IV over 3 hrs Day 1, every 3 wks +Capecitabine 1000 mg/m2 orally BID Days 1-14, every 3 wksCapecitabine 1250 mg/m2 orally BID Days 1-14 every 3 wksPatients with metastatic or locally advanced breast cancerto anthracyclines PRE/ RESISTANT and taxaneRESISTANT Stratified byl visceral metastasesl previous MBC chemotherapyl anthracycline resistancel study sitePDIxabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone蒽环类耐药蒽环类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药晚期晚期（末次给药后（末次给药后进展）进展）3个月内个月内 4个月内个月内辅助辅助/新辅助新辅助（末次给药后（末次给药后进展）进展）6个月内个月内 12个月内个月内累积剂量累积剂量ADM：：240 mg/m2EPI: 360 mg/m2Disease CharacteristicsCapecitabine(n = 377)Ixabepilone +Capecitabine(n = 375)Median age, yrs52 (25-79)53 (25-76)Previous metastatic regimens, %  •0 97•1 4948•2 3741•3 64≥ 2 disease sites9089Lung and/or liver metastases8484ER positive and/or PR positive4947ER, PR, and HER2 negative2624HER2 positive1416Ixabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone§Overall response rate*–I + C vs C: 35% vs 14% (P < .0001)§PFS benefit for combination arm* (5.8 vs 4.2 mos)§辅助化疗后快速复发辅助化疗后快速复发 （5.6 vs. 2.8 mos） — 2008 SABCS*As determined by independent radiologic reviewMonthsProportion Progression Free408121620240.00.20.40.60.81.0283236PFS by Independent Radiologic ReviewCapecitabineIxabepilone + CapecitabineHR: 0.75 (95% CI: 0.64-0.88)P = .0003Vahdat LT, et al. ASCO 2007. Abstract 1006. Grade 3/4 Hematologic Toxicity, %Capecitabine(n = 368)Ixabepilone + Capecitabine(n = 369)P ValueLeukopenia657< .0001Neutropenia1168< .0001Thrombocytopenia48.011Febrile neutropenia< 14.001Anemia410.005§ §GradeGrade   3/4 3/4 peripheral neuropathy: peripheral neuropathy: 23%23% for  for ixabepiloneixabepilone   plus plus capecitabinecapecitabine   vsvs 0% for  0% for capecitabinecapecitabine alone alone   – –感觉神经感觉神经感觉神经感觉神经     /   /   累积性累积性累积性累积性      /  /  可逆性可逆性可逆性可逆性– –中位恢复至中位恢复至中位恢复至中位恢复至   G1 or G1 or 基线基线基线基线: 6 weeks: 6 weeks   n  More hematologic toxicity observed in ixabepilone arm Ixabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine AloneOctober 22, 2007 FDA Approves Ixempra (ixabepilone, Bristol-Myers Squibb) for Advanced Breast Cancer PatientsThe U.S. Food and Drug Administration has approved Ixempra (ixabepilone), a new anti-cancer treatment, for use in patients with metastatic or locally advanced breast cancer who have not responded to certain other cancer drugs. 何时停药？治疗越长越好？何时停药？治疗越长越好？§效不更方效不更方–至病情进展或不可耐受的毒性§选择其中一个药物选择其中一个药物–用至进展或不可耐受的毒性§更换其他一种化疗药更换其他一种化疗药–希罗达，PLD§更换成内分泌治疗更换成内分泌治疗–耐受性好，作用机制不同，减少耐药§停止用药（停止用药（6-8周期后），观察周期后），观察–定期复查，进展再给予处理三种不同剂量多西他赛治疗三种不同剂量多西他赛治疗MBC Docetaxel60 mg/m2Docetaxel75 mg/m2Docetaxel100 mg/m2N151188188Median no. of cycles (range)5 (1- 43)6 (1- 39)6 (1- 24)Median relative dose intensity (range)0.99 (0.7-1.5)0.98 (058-1.13)0.97 (0.58-1.1)Median cumulative dose (range)303 (59-2559)437 (72-2926)533 (98-2360)Response rate20%22%30% *Median TTP13 weeks15 weeks17 weeksMedian overall survival11 months10 months12 monthsGrade 3-4 toxicity ≥10%   Neutropenia76%84%93%   Febrile neutropenia5%7%14% *   Anemia6%9%14%   Asthenia3%8%15%* P <0.05Paclitaxel (200 mg/m2 ））d2+Epirubicin   (90 mg/m2)  d1   orDoxorubicin (50 mg/m2) d1§every 3 weeks 6-8cycles§N=459CR/PR/SDPaclitaxel  175 mg/m2no further chemotherapyevery 3 weeks 8cycles*HR+ HTPaclitaxel maintenance —— JCO, 2006RGennari A, et al, JCO,2006,3912-8§N=215 (255)§The primary end point : PFSStudy FindingsMaintenance PaclitaxelNo MaintenanceP Number109106Median PFS8.0 months9.0 months>0.05Median OS28 months29 months>0.05Gennari A, et al, JCO,2006,3912-8——   MANTA1 studyPossible Explanationfor MANTA1 study (Paclitaxel maintenance)§Use of concurrent endocrine therapy in 60% of hormone receptor-positive patients–Control arm patients actual received maintenance hormonal therapy–The concurrent of chemo and hormonal may reduce the efficacy§Toxicity of paclitaxel –Sensory neuropathy grade 2 occurred in 26%, grade 3 in 6% and grade 4 in 2% of the patients in maintenance–grade ¾ ANC↓ 24%GEICAM 2001-01 Study —  Phase III trial288 pts MBC2008 ESMO observation        PLD 40mg/m2 q28d × 6一线一线PLDObserPTTP ms(From R)8.324.930.0008TTP ms(From Initial)13.1810.060.00051y  生存生存81％％66％％0.04CR / PR / SDAT （（50/75）） × 6155 pts   78 pts 77 pts  RA：ADMT：TXTPLD：脂质体ADM研究研究治疗方案治疗方案NTTP/ PFS(m)OS , (m)Coates (1987)AC/CMFP until PD vs AC x 33056* vs 410.7 vs 9.4 Muss (1991)FAC x 6 → CMF x 12 vs FAC x 61459.4* vs 3.221.2 vs 19.6Ejlertsen (1993)FEC x 18 (+TAM) vs FEC x 6 (+TAM) 25414* vs 1023 * vs 18Gregory (1997)VAC/VEC x 6 → MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x 610010* vs 713 vs11Falkson (1998)A x 6 → CMFPTH x 8 vs A x 619518.7* vs 7.832.2 vs 28.7FESG (2000)FEC-75 x 11 vs FEC-100 x 4 → FEC-50 x 8 vs FEC-100 x 439210.3 * vs  8.3 * vs  6.217.9 vs 18.9 vs 16.3Nooij (2003)CMF until PD vs CMF x 61965.2* vs 3.514 vs 14.4Gennari (2006)AP/EP x 6-8 → P x 8 vs AP/EP x 6-8215†8 vs 928 vs 29Alba (2007)AT x 6 →PLD vs AT x 62888.38 * vs 5.06*Statistically significant; †assessed in futility analysis. Randomized Studies of Chemotherapy Duration in MBCMBC的化疗的化疗§为何用？为何用？ — 目的目的§何时用？何时用？ — 适应症适应症§怎么用？怎么用？ — 方法（联合、单药）方法（联合、单药）§用何药？用何药？ — 三级选用（蒽环，蒽环耐药，三级选用（蒽环，蒽环耐药，  蒽环及紫杉均耐药）蒽环及紫杉均耐药）§何时停？何时停？ — 五种措施五种措施生物靶向治疗生物靶向治疗           －与化疗联合－与化疗联合Targeted therapies for breast cancermTORTamFTIFTIRhoBRhoBLammLammCENPCENPTKITKIMoAbMoAbAI Her-2阳性阳性MBC  －－Herceptin－－ Lapatinib HER2阳性定义阳性定义IHC 3+IHC 3+CISH +CISH +FISH +FISH +或或或或蛋白过度表达蛋白过度表达基因扩赠基因扩赠免疫组织化学法免疫组织化学法(IHC)色素原位杂交法色素原位杂交法(CISH) 荧光原位杂交法荧光原位杂交法(FISH)Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效单药治疗晚期乳腺癌的疗效—————————————————— HO649g     HO551g    HO650HO649g     HO551g    HO650                                              （（（（关键试验）关键试验）关键试验）关键试验）        （（（（ⅡⅡⅡⅡ期）期）期）期）   （关键试验）（关键试验）（关键试验）（关键试验）_____________________________________________  _____________________________________________  N (intent-to-treat)       222                 46               114N (intent-to-treat)       222                 46               114     #CR                           8                   1                   7     #CR                           8                   1                   7     #PR                         26                   4                 23     #PR                         26                   4                 23      有效率有效率有效率有效率                                          1515％％％％                          1111％％％％                          2626％％％％中位缓解期（月）中位缓解期（月）中位缓解期（月）中位缓解期（月）              9.1                 6.6             18.89.1                 6.6             18.8中位生存期（月）中位生存期（月）中位生存期（月）中位生存期（月）                13                  14             24.413                  14             24.4____________________________________________________________________________________________Herceptin联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗Her-2阳性阳性MBC方案方案NTTP （（m））OS （（m））pTH vs. T188↑ 4.5↑8.5+M7700110.6 vs. 6.131.2 vs. 22.7PH vs. P 145↑4.1↑6.9+H0648g7.1 vs. 3.024.8 vs. 17.9PCH vs. PH125↑6.3↑+13.5 vs. 7.2w PCH vs. PCH91↑3.3↑14.4+12.5 vs. 9.237.9 vs. 23.5TCH vs. TH263----_BCIRG00710.3 vs. 11.736.5 vs. 36.4TXH vs. TH225↑4.4--TTP +CHAT 18.2 vs. 13.840.5 vs. 38.7OS --H: Herceptin, T: TXT, P: PAX, C: CBP, X: Xeloda曲妥珠单抗联合泰索帝：同时还是序贯使用曲妥珠单抗联合泰索帝：同时还是序贯使用? HERTAXBontenbal et al. ASCO 2008. Abstract 1014.曲妥珠单抗曲妥珠单抗  泰索帝泰索帝曲妥珠单抗曲妥珠单抗 +泰索帝泰索帝P客观反应率客观反应率, % 50730.02肿瘤进展时间肿瘤进展时间, 月月10.89.40.42总生存时间总生存时间, 月月20.230.50.15曲妥珠单抗治疗时间曲妥珠单抗治疗时间4.18.899 例例 HER2 +,一线一线 M+主要目的主要目的:•PFS次要目的次要目的:•RR & OS曲妥珠曲妥珠单抗每周抗每周+ 泰索帝泰索帝 100 mg/m²曲妥珠曲妥珠单抗抗 每周每周随机随机泰索帝泰索帝 100 mg/m²序贯序贯PDLapatinib  —针对针对Her-2阳性阳性MBCFDA于于2007.3.13批准上市批准上市规格规格250mg/150#Lapatinib: Targeting EGFR and HER2§Lapatinib oral tyrosine kinase inhibitor of ErbB1 and ErbB2–Blocks signaling through EGFR and HER2 homodimers and heterodimers–May also prevent signaling between ErbB1/ErbB2 and other ErbB family membersRusnak DW, et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94.Xia W, et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263.PTENLapatinibP13KpAktRasRafpErkShcGrb2So8Phospholipid cell membraneGeyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast CancerRefractory, progressive metastatic or locally advanced HER2+ breast cancer previously treated with anthracycline, taxane, or trastuzumab(N = 528 planned*)Lapatinib 1250 mg daily +Capecitabine 2000 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 160)Capecitabine 2500 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 161)Follow-up:until progressionor unacceptabletoxicity*Study enrollment terminated early by IDMC due to superiority of combination arm in primary endpoint.到疾病进展时间到疾病进展时间（（ITT Population））702040608001001020304050600Time (weeks)Patients Progression Free* (%)Lap + CapCap病例数, n160161Median TTP, wk36.919.7HR (95% CI)0.51 (0.35–0.74)P value (log-rank)0.00016Lap + CapCapEGF100151 Geyer CE, et al. N Engl J Med 2006 ;355(26):2733-2743.§GBG-26：曲妥珠单抗加希罗达 vs. 希罗达，延长TTP近3个月（8.2m vs. 5.6m P<0.05)§EGF104900：曲妥珠单抗加拉帕替尼 vs. 拉帕替尼，显著延长TTP（2.8m vs. 1.9m P=0.008） 含曲妥珠单抗一线治疗含曲妥珠单抗一线治疗Her-2阳性阳性MBC进展后进展后von Minckwitz G et al. J Clin Oncol 2008: 26 (May 20 Suppl); abs 1025. O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2008: 26 (May 20 Suppl); abs 1015. PCH 或或wPCH贝伐单抗贝伐单抗Paclitaxel ± Bevacizumab in MBC (E2100)PaclitaxelPaclitaxel + BevacizumabHazard RatioORR, %21.236.9-PFS, mo5.911.80.60OS, mo25.226.70.88N=715Locally recurrentor 1st-line MBC•值得关注的是贝伐单抗组有值得关注的是贝伐单抗组有更多感染、更多感染、 3/4 级的高血的高血压、蛋白尿、、蛋白尿、头痛、痛、  心心脑血管局部缺血血管局部缺血Miller et al. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676ResultsPaclitaxel 90 mg/m2 d 1, 8, 15 q4wPaclitaxel 90 mg/m2 d 1, 8, 15 q4w + bevacizumab 10 mg/kg d1, 15Yellow text indicates statistically significant values.RDocetaxel ± Bevacizumab in MBC (AVADO)N=705Locally recurrentor 1st-line MBCStratification:•Region•Prior taxane/time to relapse since adjuvant chemo•Measurable disease•HR statusRDocetaxel 100mg/m2 + Placebo q3wDocetaxel + Bevacizumab 7.5mg/kg q3w Docetaxel + Bevacizumab 15mg/kg q3wBevacizumab continued to disease progression; all pts given option to receive bevacizumab with 2nd-line chemo; docetaxel administered for maximum of 9 cyclesMiles et al. ASCO 2008. Late-Breaking Abstract 1011.Phase III Studies: E2100 and  AVADOE2100*AVADO**Paclitaxel P + BevTaxotereT + Bev 7.5/15ORR (measurable), %25.249.24955/63PFS, months5.911.88.08.7/8.8Hazard ratio0.600.79 (vs 7.5 mg/kg)0.72 (vs 15 mg/kg)p<0.0001vs. 低剂量0.0318vs. 低剂量0.0099OS, months25.226.7NRNR*Miller et al. N Eng J Med. 2007; **Miles et al. ASCO 2008 (LBA#1011).Yellow text indicates statistically significant values.E2100 and  AVADO  Safety dataAE (%)E2100*AVADO*Paclitaxelweekly P + BevTaxotereq3wT+ Bev 7.5 mg 15mg血栓形成***03.00.400高血压1.416.01.30.43.2出血症0.32.30.91.21.2蛋白尿02.4000.4疲劳5.210.75.28.46.5感染 + 中性粒细胞减少1.42.812.015.216.6LV dysfn/CHF02.2000Sensory neuropathy17.624.31.73.24.5*Miller et al. N Eng J Med. 2007; **Miles et al. ASCO 2008 (LBA#1011).***VTE: no increase in bevacizmab arm in either study.Ongoing Phase III Trials Evaluating Bevacizumab in First-Line MBCGEICAM 2006-11AVERELHER2+ DiseaseTrastuzumab-containingregimensHormonal therapyRIBBON 1RIBBON 1RIBBON 1CapecitabineAVADOSingle-agenttaxane therapyAnthracycline-based chemotherapyBevacizumab晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗 —针对针对Luminal A/B  的的 MBC ER（+）PR（+）ER（+）或 PR（+） 内分泌治疗与化学治疗内分泌治疗与化学治疗                         内分泌内分泌内分泌内分泌§ §改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制其生长其生长其生长其生长§ §对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作用小用小用小用小§ §2 2～～～～8 8周起效，缓解期长周起效，缓解期长周起效，缓解期长周起效，缓解期长§ §不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持治疗治疗治疗治疗§ §治疗费用较低治疗费用较低治疗费用较低治疗费用较低                                化疗化疗化疗化疗§ §阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞细胞细胞细胞§ §对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作用大用大用大用大§ §1 1～～～～2 2周起效，缓解期短周起效，缓解期短周起效，缓解期短周起效，缓解期短§ §常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持治疗治疗治疗治疗§ §治疗费用一般较高治疗费用一般较高治疗费用一般较高治疗费用一般较高晚期乳腺癌内分泌治疗适应证晚期乳腺癌内分泌治疗适应证§患者年龄＞患者年龄＞患者年龄＞患者年龄＞3535岁岁岁岁§无病生存期（无病生存期（无病生存期（无病生存期（DFS) DFS) ＞＞＞＞2 2年年年年§骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移§ERER和／或和／或和／或和／或PRPR阳性阳性阳性阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗   月经状况月经状况月经状况月经状况                                       治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物     绝经前绝经前绝经前绝经前                    戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林   ( (GoserelinGoserelin，，，，   zoladexzoladex））））                                                    亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林   ( (LeuprolideLeuprolide acetate acetate））））                                                     绝经后绝经后绝经后绝经后                      瑞宁得瑞宁得瑞宁得瑞宁得( (AnastrozoleAnastrozole )  )                                                来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑(  ( LetrozoleLetrozole)   )                                                   依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦     各种年龄各种年龄各种年龄各种年龄              他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素   Percentage not progressed‘Arimidex’ (n=305)Tamoxifen (n=306)Median TTP: ‘Arimidex’ 10.7 monthstamoxifen 6.4 monthsp=0.022 (2-sided)*010203040506070809010006121824303642Time to progression (months)阿那曲唑的一线疗效优于阿那曲唑的一线疗效优于TAM‘Arimidex’ (anastrozole) versus Tamoxifen for the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Womenfrom Trials 0030 and 0027 Known to be Receptor-positivefrom Trials 0030 and 0027 Known to be Receptor-positive025试验设计试验设计 :来曲唑来曲唑 vs. 他莫昔芬他莫昔芬 作为晚期一线治疗作为晚期一线治疗来曲唑来曲唑n=453他莫昔芬他莫昔芬n=454比值比比值比(95% CI)P客观有效率CR + PR32%21%1.78(1.32–2.40)0.0002临床获益率CBR50%38%1.62(1.24–2.11)0.0004至进展时间TTP9.4 mo6.0 mo0.72(0.62–0.83)<0.0001Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19: 2596. 试验人群: 绝经后; 局部晚期或局部复发或转移的乳腺癌; ER 和/或 PgR阳性或未知来曲唑的一线疗效优于来曲唑的一线疗效优于TAM非甾体类非甾体类 AI 失败后的内分泌治疗失败后的内分泌治疗MBC芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂作用机理作用机理:  非甾体非甾体 VS 甾体甾体雄激素非甾体类（抑制剂）非甾体类（抑制剂）(eg, anastrozole, letrozole)芳香化酶甾体类（灭活剂）甾体类（灭活剂）(eg, exemestane)Geisler et al. Clin Cancer Res. 1998;4:2089-93.EFECT: Evaluation of Treatment Options Following AI FailureFulvestrant IM injection loading-dose regimen* (n = 351)Exemestane25 mg/day orally (n = 342)Postmenopausal women with hormone receptor–positive, progressing/recurring advanced breast cancer after nonsteroidal AI(N = 693)Progression, death, or withdrawal*Fulvestrant loading-dose regimen comprised 500 mg on Day 0, 250 mg on Days 14 and 28, and 250 mg monthly thereafter.Gradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.EFECT: Similar TTP in Patients Treated With Fulvestrant or ExemestaneGradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.00.00.20.40.60.81.034219098412112861Proportion of PatientsProgression Free MonthsNo. at RiskFulvestrantExemestane3691215182124273511959650251242000ExemestaneFulvestrantExemestane：： 3.7 monthsFulvestrant：：3.7 months          P=.65绝经后绝经后MBC的内分泌治疗的内分泌治疗一线二线 三线TAM孕激素雄激素雄激素AITAM孕激素辅助辅助AI孕激素 ?氟维司群 ?TAM ?1985~2002~新方向新方向 靶向联合内分泌靶向联合内分泌2008 SABCSEGF30008：拉帕替尼联合来曲唑：拉帕替尼联合来曲唑 随机随机ⅢⅢ期临床期临床 2008 SABCSPFSP：拉帕替尼，：拉帕替尼，L:来曲唑来曲唑 T：：TAM绝经后绝经后 ER/PR阳性阳性 MBC一线一线受体三阴性乳腺癌受体三阴性乳腺癌Triple-Negative BC and PARP InhibitionBRCA1BRCA21. DNA damage via platinum adducts  and DNA crosslinking2. PARP1 up-regulation Base-excision repair3. PARP1 inhibition4. Replication fork collapseDouble strand DNA breakCELL SURVIVALCELL DEATHPARP1PARP1BSI-201PtPtPtPtPtPARP1PARP: 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶Phase II Trial of BSI-201: SchemaPatients receiving gemcitabine/carboplatin could cross-over to the other treatment arm upon documented disease progression.RANDOMIZE21-DayCycleBSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)N=61Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)N=62RESTAGINGPost-Cycle 2 & every 6-8 wksMetastatic TNBCN = 120Phase II Trial of BSI-201 Results: EfficacyO’Shaughnessy et al. ASCO 2009;Abstract 3.GCGC + BSI-201P-ValueORR, %1648.002CBR, %2162.0002Median PFS, mo3.36.9<0.0001 (HR=0.342)Median OS, mo5.79.20.0005 (HR=0.348)Phase II Trial of BSI-201 Results: Safety§No differences in hematologic or non-hematologic toxicities§No differences in GC dose reductions between armsGrade 3-4 Toxicities, % of ptsGC (n=59)BSI-201 + GC (n=57)Anemia1212Thrombocytopenia2023Neutropenia5244Febrile neutropenia70Nausea30Fatigue102Neuropathy00Diarrhea22转移性乳腺癌内科治疗共识转移性乳腺癌内科治疗共识§晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质量，延长高质量的生存期量，延长高质量的生存期量，延长高质量的生存期量，延长高质量的生存期§由于新药的不断问世以及合理使用，晚期乳腺癌由于新药的不断问世以及合理使用，晚期乳腺癌由于新药的不断问世以及合理使用，晚期乳腺癌由于新药的不断问世以及合理使用，晚期乳腺癌治疗的疗效不断提高治疗的疗效不断提高治疗的疗效不断提高治疗的疗效不断提高§化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用有效地治疗方法，但分别有各自的适应证有效地治疗方法，但分别有各自的适应证有效地治疗方法，但分别有各自的适应证有效地治疗方法，但分别有各自的适应证§对对对对Her-2Her-2／／／／neuneu阳性的患者，化疗联合生物治疗阳性的患者，化疗联合生物治疗阳性的患者，化疗联合生物治疗阳性的患者，化疗联合生物治疗能显著提高疗效能显著提高疗效能显著提高疗效能显著提高疗效§通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，部分患者甚至能够长期生存部分患者甚至能够长期生存部分患者甚至能够长期生存部分患者甚至能够长期生存THANK YOU FOR YOUR ATTENTION。