维生素d与高血压.pdf

编辑部述评 ? 维生素 D与高血压吉薇, 蒋雄京? ? 收稿日期: 2010?03?01? ? 作者单位: 北京协和医学院中国医学科学院 阜外心血管病医院高血压诊治中心, 北京 100037? ? 通信作者: 蒋雄京, E? mai: l JXJ103@ hotma i.l com?? 一些观察性研究结果显示, 人体内 25( OH ) D( 25羟维生素 D)不足与高血压发病相关近年来一些临床试验显示, 通过补充维生素 D, 可能对血压控制 及高血压发病的预防产生积极作用但能否将其应用于临床进行降压治疗或预防高血压发病仍有很大争议如果其降压作用能被证实, 对于制定降压治疗方案和指导健康教育等将产生重大影响本文总结目前 有关维生素 D与高血压间关系的假设机制, 并为验证有关假设已进行的一些重要研究1? 维生素 D的来源、 代谢与需求80% ~ 90 % 的人体维生素 D主要来自阳光 (紫外线 B波段 )照射皮肤后合成的 D3, 饮食中的鱼、 蛋、 强化奶制品等来源的维生素 D占 10 % ~ 20 % 维生素 D 首先在肝脏经 25羟化酶作用生成25( OH ) D, 然后在遍布 全身 的 不 同 细 胞 内 经 1? 羟 化酶 作 用, 形 成1 , 25(OH )2D( 1 , 25二羟维生素 D) 即活性维生素 D,1 , 25(OH )2D在靶细胞与维生素 D 受体 ( vitam in D receptor , VDR)结合形成激素受体复合物, 该复合物作用于靶基因的特定 DNA 序列, 从而对结构基因的表达产生调节作用。

人体近 3 % 基因组直接或间接受维生 素 D内分泌系统调控, 提示维生素 D不足对人体健康有广泛不良影响造成维生素 D不足的原因有许多, 根据其来源可知主要原因为皮肤接受日光照射不足, 其次为摄入含 维生素 D的食物减少, 至于获得性或遗传性的维生素D代谢和反应性异常则罕见血清 1 , 25( OH )2D水平主要取决于肾脏 1 , 25( OH )2D的产生, 此过程与钙平 衡密切相关, 并且随甲状旁腺激素水平上调, 其浓度随钙离子水平降低而上升血液循环中维生素 D的主要成分为 25( OH ) D, 细胞内 1 , 25( OH )2D水平取决于血循环 25( OH) D浓度, 后者因此被认为是反映全身维生 素 D状态的指标, 可通过测定其浓度来评估人体的维生素 D状况虽然最佳血清 25( OH ) D浓度还没有一致的结论, 但在血清 25( OH ) D达到 30 ?g /L( 1 ?g= 2?5 nmol) 之前, 其浓度与甲状旁腺激素 ( parathyroidhormone , PTH )水平呈负相关, 之后 PTH开始平稳鉴于上述资料, 多数专家认为血清 25( OH ) D 150 ?g /L) 间有很大的空间。

3? 维生素 D影响血压的机制目前已经了解某些机制可能解释维生素 D的抗血压升高效应下面简要介绍3?1? 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统 ( renin angio? tensin aldosterone system, RAAS)作为机体电解质容量稳态的主要调节系统, RAAS活性增强可致动脉压升高对球旁细胞 (肾素分泌的主要来源 )的体外实验表明, 1 , 25( OH )2D可抑制肾素 基因转录, 此过程不受胞外钙、 磷和 PTH 浓度的影响VDR基因敲除小鼠出现 RAAS亢进、 高血压、 心肌肥厚和烦渴给予野生型小鼠高盐饮食后正常表现为循环 系统中肾素和血管紧张素 # ( angiotensin #, Ang # )浓度抑制, 而 VDR基因敲除小鼠对高盐饮食无反应,肾素和 Ang #仍维持在高浓度水平缺乏 1?羟化酶基因小鼠的基因表现型与之相似在体实验证明小鼠 注射 1 , 25( OH )2D类似物后肾素产生受到抑制此外, 在糖尿病小鼠和 5/6肾切除小鼠两个由 RAAS介导的肾病模型中可以发现, 1 , 25( OH )2D类似物与血管紧张 素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂协同作用抑制肾病进展。

上述动物实验数据支持维生素 D 对RAAS具有负性调节作用与动物实验比较, 迄今对人体维生素 D和 RAAS 关系的研究仍然不够Resnick最先报道血浆肾素活性 ( plasm a renin activity, PRA )与 1 , 25( OH )2D水平呈负相关 ( r= - 0?65) Sugden等的研究表明服用维生 素 D比服用安慰剂收缩压降低 14mm Hg, 也出现了血循环中 Ang #水平 ( - 6?3 ng/L, P = 0?14)的降低趋势对 285 名受试 者给予 高度盐 平衡饮食, 血浆25(OH) D水平在 15?0~ 29?9 ?g/L 及低于 15 . 0 ?g/L 的患者与高于 30 . 0 ?g /L的受试者相比, 其血循环中基础 Ang #浓度明显升高 (P = 0?03), 而 PRA升高并不明显 (P = 0?40)另外, Ang# 注入依赖性肾血浆流量变化也随血浆 25( OH ) D水平的降低而反应延迟 由于高盐饮食导致自体 Ang #分泌停止, 给正常人外?902?中华高血压杂志 2010年 10月第 18卷第 10期 ? Chin JHypertens , October 2010, Vo. l 18 No . 10源性注入 Ang #可显著降低肾血浆流量; 低水平25( OH ) D人群中出现的对 Ang #反应性降低的现象 表明, 该人群肾 Ang #分泌抑制功能受损。

研究表明维生素 D可能也是人体 RAAS活性的调节剂3?2? 预防继发性甲状旁腺功能亢进症 维生素 D可增加使小肠进行主动钙吸收的钙转移蛋白的合成, 促进钙在远端肠道的重吸收并刺激破骨细胞释放钙离子, 对钙平衡具有重要作用维生素 D缺乏时更易发生血清离子型钙降低, 刺激甲状旁腺的 钙离子感受器, 导致甲状旁腺激素分泌量增加, 甲状旁腺激素可通过加强肾脏 1?羟化酶的活性来提高钙离子水平, 使得 25( OH ) D向 1 , 25( OH )2D转化, 并刺激 钙从骨组织释放及肠道对其的吸收有研究表明, 继发性甲状旁腺功能亢进症可能部分参与了低维生素 D状态导致高血压的过程Hulter等的研究表明, 健康人静脉注射甲状旁腺激素会使血压升高虽然甲状旁腺 激素与血压关系的潜在机制还不明确, 但有大量研究表明甲状旁腺激素可作用于血管平滑肌细胞, 从而导致血管僵硬并促进粥样硬化进展, 尤其是有肾脏疾病的患者钙缺乏症本身也可导致动脉高压, 但补充钙 剂对血压的影响似乎很微弱, 推测这种影响可能是通过降低血管张力或增加尿钠排泄而完成的3?3? 血管保护作用 维生素 D对血管的作用可能复杂且间接, VDR在内皮细胞和血管平滑肌细胞中均有表达, 同时这两种细胞还含有 1?羟化酶。

在内皮细胞中经 1 , 25( OH )2D活化的 VDR通过激活内皮细胞一氧化氮合成酶使体内 一氧化氮含量增多, 并降低炎症细胞中如细胞间黏附分子 1( intercellular adhesion molecule?1 ,ICAM?1)和血管细胞黏附分子 1( vascular cell adhesion molecule?1 , VCAM?1)等表面黏附分子的表达在高血压小鼠模型中, 1 , 25( OH )2D使大血管内皮细胞收缩减少血管平滑肌细胞中 VDR的激活可增加前列环素的分泌量,表明维生素 D有扩血管作用已有临床试验表明补充 维生素 D对 2型糖尿病患者的血管内皮功能具有改善作用但亦有一些研究得出相反的结论, 故还需进行大量研究来澄清这一问题 3?4? 影响胰岛素敏感性动物实验表明, 维生素 D可影响胰岛素敏感性维生素 D缺乏可降低胰岛素敏感性, 与糖耐量异常有关, 补充维生素 D可提高葡萄糖清除率人体研究支 持维生素 D与胰岛素敏感性的关系Chiu等通过对126例糖耐量异常者的研究后发现, 25( OH ) D水平与胰岛素敏感性呈正相关 ( r= 0?25) Scragg等对 5677例成人的研究发现, 糖耐量异常者 25( OH ) D水平较 低。

在 Fram ingha m offspring研究中, 血浆 25( OH ) D的三分位数最低与最高者比较, 空腹血糖水平高 1?6 %、空腹胰岛素水平高 9?8 % 、 HOMA?IR(评估胰岛素抵抗 的稳态模型 )指数高 12?7 % , 并且脂联素水平更低其他研究中也发现 25( OH ) D水平与脂联素正性相关在前文述及的前瞻性研究中, Forouhi等对 524名受试 者进行了 10年的追踪, 发现基线 25( OH ) D水平与 10年后空腹胰岛素水平和 HOMA?I R呈负相关3?5? 抗炎作用维生素 D可能通过影响机体的获得性免疫和自然 免疫, 抑制炎症反应, 进而发挥保护血管的作用研究发现, VDR信号可抑制 CD4+和 CD8+T 细胞增殖, 抑制 Th1细胞因子转录, 如干扰素 ( interferon , IFN )、 白细胞介素 12( Interleukin? 12 , IL?12)和 IL? 2 , 加强 Th2细胞因子的转录, 如 IL? 10 、IL? 4和 IL?5 维生素 D对 T细胞的净作用为抑制 Th1细胞的炎症反应, 促进 Th2细胞的调节作用。

经由 Toll样受体活化的单核、 巨噬 细胞可诱导 1?羟化酶和 VDR的表达, 使这些细胞对胞外 25( OH ) D浓度易感; 相反, VDR信号转导可致一种内源性抗菌肽的产生另外, 维生素 D抑制单核细胞 Toll样受体的信号转导, 降低肿瘤坏死因子 ?的产 生, 导致自然免疫功能下降临床研究提示 25( OH ) D具有抗炎作用在两项大样本的队列研究中, 25( OH )D水平与炎症标记物 C 反应蛋白 ( C reactive protein , CRP)和 IL?6水平呈负相关此外, 对风湿性关节炎、银屑病和硬皮病患者应用维生素 D治疗可降低疾病严重程度4? 问题与展望综合目前从基础到临床的研究证据, 支持维生素 D缺乏对血压的升高有一定的促进作用考虑到维 生素 D的多种生物学效应和维生素 D缺乏症的高发病率, 以及补充维生素 D 的简便、 安全和经济实惠等方面, 在公共卫生政策上保证居民维生素 D水平稳定在正常范围非常必要但我们要认识到, 人类高血压的 机制十分复杂, 有多因素参与, 对人体维生素 D状态和血压之间关系的研究结果并非完全一致, 补充维生素D及其类似物对血压的影响也不确定。

我们需要知 道: 维生素 D在血压调节中到底起多大作用? 哪类群体能从补充维生素 D中获得降压的益处? 有无补充维生素 D的最佳方案? 如果能进行严格设计、 随机对照和大样本前瞻性干预试验明确这些问题, 则将对高血 压的预防和治疗产生重大影响, 不仅可以通过前期补充维生素 D以预防高血压发病, 将其普遍运用于对高危人群的干预, 而且能在临床临床工作中将维生素 D疗法作为降血压的辅助手段 (本文编辑: 陈小明 )?903?中华高血压杂志 2010年 10月第 18卷第 10期 ? Chin JHypertens , October 2010, Vo. l 18 No . 10。