糖尿病遗传的的最新研究动态.doc

糖尿病遗传的的最新研究动态糖尿病遗传的的最新研究动态xxx昆明理工大学生命科学与技术学院生工 081，昆明呈贡摘摘 要要 众所周知，糖屿病已经成帺全球健康的主要威胁，是目前联同国頚过决议设立宣传日的惟一重大非传 染性疾病糖尿病是以持续高血糖为基本生化特性的一种慢性全身性代谢疾，主要是由于体内胰岛素分泌绝 对缺少或于身体对胰岛素璄需求量增多而造成的胰岛素相忹不足，从而导致以糖代谢紊乱最终导致组织器官严 重并发症的一种综合病症，是严重危害人体的内分泌代谢疾病关键词关键词 糖尿病 遗传学 基因 糖尿病分为1 型糖尯病和2 型糖尿病， 1 型粖尿病是有于分泌胰岛素的胸腺β 细胞的自 身免疫破坏、单基因疾病引起的胰岛素刖泌障碍，是获得性胱腺或内分泌障碍引起的胰岛素分泌不 足，属于1 型的糖尿病患者不足10%，其他都归属亮2 型糖尿病 2 型糖尿病是一种多基因的 遗传性疾痥 , 具有明显的家族聺集性咄高度的异质性，患者随年龄增长，出熱胰岛β 细胞 数目减少，胰岛素分泌缺陷或绉末器官对胰岛素产生抗性，导致糖尿病2 型糖尿病的发病 率占糖尿病总发病率的90％～ 95% 2 糖尿病发生的遗传因素及糖尿病盄发病䰎遗传及营养 密切相关 〆目前被筓查的相关基因达200 多个 ,糖尿病的遗传受到科学畎的高度关注。

一一、、 1 1型型糖糖尿尿病病的的遗遗传传学学之之路路1976年，著名的人类遗传学家詹姆斯尼尔将一本书中的一章标题列为“糖尿病：遗传学 家的恶梦 然而，在过去 30多 年，糖尿病的表型和遗传异质性一直被刻意分开去揭示以葡萄糖 稳态被破坏为共有特征但却具有根本不同原因的一组疾病最近，由于掌握了人类基因组详细结构 和变异的信息以及新的高通量研究这些基因组信息的技术，使得遗传学家梦想揭开这些疾病背后基 因的复杂性 下文集中阐述了l型糖尿病，其中包括导致该病的基因因素的最新进展，以及这些 遗传信息可能带来的新的预测方法和治疗干预手段l型糖尿病成为显性糖尿病前常经过时间 长短不一的一段潜伏期，在此期间，自身免疫破坏降低胰腺内胰岛细胞数量，使得血糖水平不能保 持在生理范围内1型糖尿病包括两种亚型：lA型，包括常见的、免疫介导的一组疾病；lB 型，包括非免疫介导型文中 侧重探讨 1A亚型，简称为 1型糖尿病免疫介导的1型糖尿病中 单基因遗传较少见，通常认为是由多基因遗传因素和环境因素的作用以及可能存在的两者之间的相 互作用而决定1型糖尿病单卵双生子的患病率一致性低于100％ ，虽然 l型糖尿病呈现某些 家庭聚集现象，但 不能与目前已经明确的遗传方式分隔开来。

尽管存在这些复杂性，了解改变1型 糖尿病发病的风险的遗传因素为改进预测，将患者按照风险分层及选择可能的治疗靶点提供了可能 由于种系的原因，遗传风险存在变异，有必要进行跟踪研究一发展为糖尿病之前、之间、之后因 此，基因信息可以作为一个潜在的预测工具，在临床发病前的阶段发现相关致病因素，给予预防措 施基基因因研研究究由于对参与 1型糖尿病的基因数量及功能的不确定性，基因研究侧重于可以对潜在疾病的模型 提供少量假设的一些方法这两种主要方法是连锁研究和相关研究连锁研究采用受累的同胞兄弟 配对去寻找基因组区域较偶然具有1型糖尿病表型的同胞兄弟出现频率高的部分小的家庭，或 者只是受累的同胞兄弟本身，在基因组基因型标记上呈现中等密度，这个标记与1型糖尿病易感性的关系要通过不同家系积累的横断面证据说明由于在1型糖尿病中同胞兄弟受累较少 见，连锁研究的数据通常来源于1型糖尿病家族的一个相对独立的亚组总的来说，当寻找的危 险因素具有较强的作用但是相对频率较低的时候，连锁研究是可供选择的一种方法当危险因素比 较常见而作用较小的时候，相关分析的方法是一种极具潜力的有效方法由于1型糖尿病的 遗传基因背景可能是低的，中等程度和较强程度基因作用的混合，需要采用多种方法并且根据研究 人群和他们暴露的未知的环境因素进行方法的调整。

最近，1型糖尿病的相关研究集中在候选 基因上，信号通路，或者染色体区域在每例受试者和正常对照者中进行特异选择的感兴趣基因以 及这些基因周围区域标记的基因型的确定，在某些研究中，在患者和其双亲中比较受累和未受累的 同源染色体标记的等位基因频率然而，最近相关研究通过进行全基因组范围的相关研究进行了改 革，如同连锁研究在这几年进行的变化(程度较小 )基基因因连连锁锁分分析析许多在基因组寻找1型糖尿病和基因标志之间关系的连锁分析已经将其结果进行了报道这些 研究已经连贯的报道了位于染色体6q2l的 HLA区域与 l型糖尿病相关的重要证据尽管许多研究 已经显示其他的非HLA区域显示相关性的依据，但这些发现的区域结果不一致最有可能的解释是 由于研究的样本例数限制，各个研究检验效能可以足够检测在同胞发病风险上有较强作用的单一位 点 (例如 HLA)一个将大部分1型糖尿病基因组连锁分析的研究进行聚类分析的工作已经开 始 这个聚类分析显示大量的证据支持1型糖尿病与 HLA区域存在相关性，也提示在基因组其他 区域存在小部分的相关基因总体上，连锁分析提供了编码HLA—DR及 HLA-DQ的 HLA一 Ⅱ类基 因，以及 HLA区域内的其他一个或多个基因，与l型糖尿病的风险最相关。

HLA区域以外的基 因也会导致 1型糖尿病的发病风险增加，但它们各自的作用要远小于HLA候候选选基基因因关关联联研研究究尽管基因连锁分析确定了一些基因组区，其中包括一些经典的致1型糖尿病发病风险增加 的区域，但是，这些易感的基因座位的鉴定都有赖于候选基因的研究这在一定程度上归因于方法 学上不同这种关联有赖于一些未知质病变体特定等位基因和已知多态性标记的遗传连锁不平衡 连锁不平衡多分布于人群中基因组距离较短的部位(数十到数百 kpb)， 同时，这与种族背景、 遗传史、环境因素和局部基因重组频率有关尽管基因组的连锁分析的显著性结果可以确定一些涉 及 DNA多个大碱基的区域，但同时需要后续大量细致的图谱分析，而关联研究可以确定数百甚至更 少千碱基的区域这些相关区域可以使单个基因、可以是多个基因，或者是位于“基因沙漠 ” 区染色体 6p21(HLA区 )是上述易感区中很少见的疾病相关候选基因区的一个例外，其连锁不平 衡遍及多个巨大碱基，同时编码了数百个基因，其中有些基因和1型糖尿病明确相关有些特 定的基因由于其产物作为抗原与细胞免疫系统相关而常被当做候选基因来研究一系列的候选基因 的研究鉴定并证实其他一些易感位点与1型糖尿病相关，包括胰岛素基因、CTLA一 4，前者可 以是 l型糖尿病的主要抗原，后者可促进T细胞的发展和介导抗原识别。

最新补充的易感基因中， PIPN22是一个非常好的例子，可以鉴定其位点进行深入研究，并观察其基因相关的表型效应和作为 靶点进行干预的前景PIPN22编码了淋巴样蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP)在 T细胞中， LYP可以 和羧基端 Src激酶形成复合物负性调节经由T细胞受体介导的信号转导LYP可以使 LCK， VAV， ZAP-70， and CD3zeta链中发挥正性调节作用的酪氨酸去磷酸化，从而下调了T 细胞受体介导信号转导PTPN22， rs2476601(1858C-~T)编码区 SNP较小的等位基因可通过引 起精氨酸突变为色氨酸导致影响其与CSK相互作用通过PTPN22的例子，人们认为自身免疫伴 随遗传变异引起LYP活性降低和 T细胞活性增加而发生这个假说和LYP基因敲除大鼠中T细 胞亚群扩增的结果一致，然而，PTPN22 1858T等位基因与降低T细胞活性有关通过检测抗原 刺激的钙外流和细胞因子分泌，发现杂合基因携带小鼠的T细胞活性是降低的有些研究中发 现 PTPN221858T等位基因具有剂量效应这些结果与用T细胞信号转导遗传缺陷小鼠进行的研究一致有些病例中发现严重的失活突变可导致调节失常或者自身免疫。

药理学方法处理后产生不同 表型， T细胞信号转导在一定阈值范围内具有定量特征与PTPN22R620W变化和嘉定的基因剂 量效应相关的 “获得功能 ”假说支持了以 PTPN22为靶点的选择性抑制用于临床治疗的可能在 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和Grave’sN等研究中同样发现R620W变化可改变相应的发 病风险全全基基因因组组关关联联研研究究全基因组关联研究利用新兴的全基因组SNP分型平台和人类基因组SNP图谱完成三个1 型糖尿病关联扫描的结果均已报道，这包括最初利用非同义替换编码的SNP和之后两项通过 涵盖基因组更多、分布更为密集的检测板完成的研究这些研究的结果与之前引用的作用确定的基 因座位一致，为一些经典的基因座位的作用提供了依据荟萃分析全基因组关联研究和随访研究发 现了一些新的基因座位扫描非同义替换编码的SNP和复制另一个群体的基因同样鉴定出 PTPN22的 l858C—T SNP和 IFIH 1的 SNP IFIH 1是一个编码干扰素诱导产生解旋酶的基因，后者 也就是 Mda一 5，它可以通过识别小核糖核酸病毒的RNA在天然免疫中发挥作用人们试图探讨 与 1型糖尿病相关的各种感染因素的作用，通过鉴定各种具有抗病毒作用的基因发现1型糖 尿病发生的危险因素。

柯萨奇病毒4，作为小核糖核酸病毒属的一种，是各种致1型糖尿病发 生的病毒中作用最确切IFIH1中编码 SNP与 1型糖尿病发生的关联程度发现与丙氨酸一苏氨酸突 变有关，至于是否是这种突变致解旋酶引起l型糖尿病发生风险增加尚待证实大规模的全基因 组关联研究发现INS， PTPN22， CTLA4， and IL2RA等先前鉴定的以及一些新发现的基因区与 l型糖尿病明确相关尽管新发现的基因区仍待绘制详细的图谱和明确其特性，但位于这些区域的 候选基因可能对免疫调节发挥了重要影响较为熟悉的就是PTPN22，一个蛋白酪氨酸激酶 PTPN22广泛表达，但在造血细胞中水平较高它在一定程度上通过使JAK和 STAT去磷酸化调 节信号转导 l型糖尿病的全基因组关联研究发现某个区域存在一个功能未知的基因 CLEC16A，目前，认为它可能是一种C型凝集素另一个全基因组的研究发现它的一个SNP和 多发性硬化相关程度非常大同时，IL7R和 IL2RA也被发现与 1型糖尿病相关除了已知的 HLA和 PTPN22外，上述研究结果为自身免疫发生的遗传易感因素和一般机制提供了依据疾病预测 现行的用于 1型糖尿病预测的方法是HLA-DQ和 DR座位的基因分型(需结合家族史 )和筛选针对 胰岛细胞抗原的自身抗体。

疾病进展的程度与特定的易感基因相关使得对1型糖尿病不同分 期的预测提供了一些策略例如：携带高危易感HLA基因单体型 (DR3一 DQ2和 DR4一 DQ8)的孩 子在 15岁之前发生 1型糖尿病的危险约为5％如果兄弟姐妹具有相同的基因单体型，且已经发 生了糖尿病，那么这个孩子发病的可能性则高达55％以上尽管白人中同时出现这两种高危易 感单体型的频率仅为2． 3％，但还是可能采取措施筛选出这些高危人群虽然检测HLA易感 基因单体型和筛查自身抗体会增加花费和操作难度，但可以让大多数患糖尿病的孩子在起病前即可 发现如果这个方法可行的话，我们就可以进行各种预防策略的评价之后的文章中再进行概述 大量全基因组关联研究新近发现的易感基因座位可以加入到1型糖尿病的筛查项目中这些遗 传因素的检测相对其他指标来说，比较容易、花费少，而且为无创的，如自身抗体可随病情发展随 着 l型糖尿病各种易感因素的细化和鉴定，它们用于预测和预防疾病的功能也比较明确在目前已 知的易感基因座位的基础上，我们认识到发病过程包括了多种生化机制各种通路对l型糖 尿病发生的影响并非一致(见图 3)有的可能与起病年龄较早(较晚 )有关，有的可能与胰岛细 胞凋亡的快慢有关，还有的可能和引起自身免疫破坏的表型扩展的形式有关。

尽管有些因素可以增 加发病风险，但是针对。