盐酸环丙沙星的生产工艺.doc

盐酸环丙沙星生产工艺规程 文件编号： SDF-MF-301-01X X X 药业现行文件药品名：盐酸环丙沙星起草人： 起草日期 年 月 日审阅人： 审阅日期 年 月 日审核人： 审核日期 年 月 日批准人： 批准日期 年 月 日执行日期 年 月 日分发部门： 质保（QA、QC）2份、生产部门2份、设备2份目录1. 产品概述 …………………………………………………………………42．原辅料、包装材料质量标准及规格 ……………………………………53. 化学反应过程 ……………………………………………………………64. 生产流程图 ………………………………………………………………75. 工艺过程 …………………………………………………………………86. 中间体、半成品的质量标准和检验方法 ………………………………107. 技术安全与防火 …………………………………………………………108. 综合利用与三废治理 ……………………………………………………179. 操作工时与生产周期 ……………………………………………………1710. 劳动组织与岗位定员……………………………………………………1811. 设备一览表及主要设备生产能力………………………………………1812. 原材料、能源消耗和技术经济指标……………………………………1913. 物料平衡…………………………………………………………………2014. 附录………………………………………………………………………2115. 附页………………………………………………………………………211. 产品概述1.1产品名称1.1.1中文名：盐酸环丙沙星1.1.2拼音名：Yansuan Huanbingshaxing1.1.3英文名：Ciprofloxacin Hydrochloride1.1.4化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2产品结构式、分子式、分子量1.2.1产品结构式：1.2.2产品分子式：C17H18FN3O3·HCl·H2O1.2.3产品分子量：385.821.3执行标准 1.3.1执行标准：药典二部2010年P720—P7231.4理化性质1.4.1性状：白色或微黄色结晶粉末1.4.2溶解度：易溶于水，微溶于甲醇，难溶于乙醇。

在丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶1.5药理作用和临床用途1.5.1药理作用：本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等常对多重耐药菌也具有抗菌活性对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性对沙眼衣原体、支原体、军团菌亦具良好作用，对结核杆菌和非典分枝杆菌也有抗菌活性对厌氧菌的抗菌活性差环丙沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡1.5.2临床用途：用于敏感菌引起的1.泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)2.呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染3.胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。

4.伤寒5.骨和关节感染6.皮肤软组织感染7.败血症等全身感染1.6包装规格及储藏条件1.6.1包装规格：25公斤/桶；1.6.2包装材料：纸片桶，内衬PE塑料袋1.6.3储藏条件：遮光，密闭，在凉暗处保存2.原辅料、包装材料质量标准及规格物料名称编号规格标准编号质量标准备注项目指标3,4-二氟苯胺Y-01工业OA-301-00性状沸点含量无色至淡黄色透明液体77℃99%50公斤/铁塑桶乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯Y-02工业OA-301-01性状沸点无色液体279～281℃十六烷Y-03工业OA-301-02性状沸点熔点无色液体沸点287.149℃18.2℃DMFY-04工业OA-301-03性状水分含量无色透明液体0.01wt%99.96%每桶200kg溴代环丙烷Y-05工业OA-301-04沸点性状69 °C白色至浅黄色的液体储存条件：2-8℃冰醋酸Y-06试剂OA-301-05性状沸点熔点强烈刺激性酸味的无色液体117.9℃16.6℃30kg每桶盐酸Y-07试剂OA-301-06性状熔点无色液体有腐蚀性-114.8℃盐酸含量31%以上DMSOY-08工业OA-301-07性状熔点沸点无色黏稠透明油状液体或结晶体18.45℃189℃225KG/桶无水哌嗪Y-09工业OA-301-08纯度性状沸点含水量≥99.5%无色晶体146-148℃≤0.5%50kg/桶纸板桶B-01工业OB-301-0025kg装内衬B-02工业OB-301-01PE塑料袋3. 化学反应过程3.1主反应： HCl+H2O3.2副反应（1）：（2）十六烷4. 生产流程冷却结晶反应8h，过滤溴代环丙烷于80℃中搅拌DMF化合物（1）化合物（1）升温至250℃，反应80min搅拌，缓慢升温至130℃，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯3,4-二氟苯胺化合物（2）图化合物（2）水冰醋酸浓盐酸80℃，反应2h至冰水中过滤，水洗 化合物（3）干燥化合物（3）DMSO无水哌嗪搅拌，90℃反应6h，冷却醋酸调PH=7，过滤DMF重结晶烘干盐酸环丙沙星5. 工艺过程5.1配料比5.1.1质量比（1）3,4-二氟苯胺：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：十六烷：1:1.62:4.99（2）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：DMF：溴代环丙烷=1:7.12:0.84（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：水：冰醋酸：浓盐酸=1:5:1.57:1.80（4）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：DMSO：无水哌嗪=1:11.59:1.585.1.2摩尔比（1）3,4-二氟苯胺：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：十六烷=1:1.52:9.37（2）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：DMF：溴代环丙烷=1:5.46:0.22（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：水：冰醋酸：浓盐酸=1:0.28:0.5:0.18（4）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：DMSO：无水哌嗪=1:3.08:0.465.2所有工序的工艺过程（1）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯在四颈烧瓶中按比例加入3,4-二氟苯胺，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌，缓慢升温至130℃，加入十六烷，缓慢升温至250℃，反应80min，冷却，过滤，得浅咖啡色晶体，p>250℃。

2）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 化合物（1），DMF，搅拌，在80℃滴加溴代环丙烷，在DMF中的溶液，反应8h，过滤，冷却，得白色晶体,p:175℃~178℃（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 取化合物（2）加入水，冰醋酸，浓盐酸，80℃反应2h，倒入冰水中，得白色粉末，p：206℃~210℃（4）7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸取化合物（3）加入DMSO，无水哌嗪，在搅拌条件下95℃反应6h，冷却，用醋酸调节ph=7，过滤，的淡黄色粉末，用DMF重结晶，烘干，p：259℃~261.5℃5.3重点工艺控制点项目要求检测频率执行标准温度130℃搅拌之后测一次250℃加入十六烷之后40min测一次80℃加入DMF后每1h测一次95℃加入无水哌嗪后每1h测一次PHPH=7冷却后一次5.4异常情况处理及注意事项1．停水，停电应立即停止操作2.防止跑冒滴漏6. 中间体、半成品的质量标准和检验方法中间体名称标准编号检验方法编号质量指标质量检验方法杂质含量限度项目指标6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯SOP-QA-401-01F-01外观P浅咖啡色晶体>250℃气相色谱法1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯SOP-QA-401-02F-02外观P含量白色结晶175℃~178℃≥99.0％（HPLC红外鉴定单个杂质≤1.0%1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸SOP-QA-401-03F-03外观P含量白色粉末206℃~210℃90％气相色谱法7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸SOP-QA-401-04F-04F-05外观P淡黄色粉末259℃~261.5℃分光光度法红外分光光度法遗留残渣不得过0.1％盐酸环丙沙星 SOP-QA-401-05F-06纯度≥98.5%酸碱滴定法单个杂质≤1.0%7. 技术安全与防火 7.1安全防护制度化工安全技术的基本内容主要包括：①预防发生各类事故的技术。

例如化工生产过程中的防火、防爆，化学危险物品的安全贮存和运输，压力容器和设备的安全使用、维护、检修，人身保护,事故的数理统计分析,以及安全系统工程等②预防职业性危害的技术例如防尘、防毒、采暖通风、。