JAK-STAT 信号通路.ppt

PartI JAK-STAT 信号通路JAK-STATJAK-STAT是近年来发现的一条由多种细胞因子共用作用的信号 传导途径，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重 要的生物学过程主要成员 酪氨酸激酶相关受体酪氨酸激酶JAK、转录因子STATJAK-STAT信号通路转导途径酪氨酸激酶相关受体细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2、7；GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落 刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、 PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内 段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点受体与配体结合后， 通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪 氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段这段同源区通 常包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构，其 中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠近细 胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之 间相互偶联的最重要结构。

受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同亚基组成 的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK一旦被激活， JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物酪氨酸激酶相关受体酪氨酸激酶JAK(Janus kinase）• 一种非受体型酪氨酸蛋白激酶（PTK）又叫非跨膜型的酪 氨酸激酶 • 该族成员有7个同源区（JH1-7），其中JH1区为激酶区， JH2区为伪激酶区JH4-JH7为受体结合区 • 其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化， 又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活酪氨酸激酶JAK(Janus kinase）• JAK family members are: • JAK1：促使癌细胞转移 • JAK2：白血病中JAK2融合基因， 突变与 骨髓增生性疾病相关 • JAK3、TYK2：免疫应答、免疫缺陷相关各种细胞因子激活的JAK激酶转录因子STATl STAT （Signal transducers and activators of transcription）被称为“信号转导子和转录激活子” 顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的 作用。

l 哺乳动物目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1- STAT6. Stat1-6分子分别含734-851个氨基酸不等，他们 在结构上都有共同的特征 l 所有的STAT蛋白分子都是由7个不同的功能结构域所组成 蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、 DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区 其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构 域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心 序列1、氨基端结构域：是stat蛋白家族中最高度保守性的结构 域之一，它协同DNA的结合STAT蛋白的二聚体通过氨基 端结构域形成四聚体或高度有序的多聚体，以增强STAT蛋 白和所谓调控基因的启动子的结合能力 2.螺旋结构域：为一段由4个螺旋所组成的结构域，主要负 责STAT蛋白与其他蛋白的相互作用 3.DNA结合结构域：含有b-折叠结构，它的主要功能是与靶 基因的启动子结合，启动靶基因的转录不同的STAT蛋白 具有不同的DNA结合特异性 4.连接结构域：连接DNA结合结构域和SH2结构域，其序列高 度保守，可能与转录调节有关转录因子STAT5、转录激活结构域（TAD）：它很可能受到翻译后调节，如 丝氨酸磷酸化。

在这个功能域中有一个保守的丝氨酸残基 ，该氨基酸的磷酸化与否直接影响到STAT蛋白的转录活性 转录因子STAT6、SH2结构域：是STAT分子之间最保守的结构域它是 STAT分子上最重要的功能区段，首先，它决定了STAT分子 和其相应的受体相互作用的特异性；其次，它介导了STAT 和活化的JAK之间的相互作用；第三，它介导了STAT分子 的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结构域与另一个STAT蛋 白自由磷酸化的酪氨酸相互作用转录因子STAT• STAT1-6 • STAT1主要与生长抑制有关 • STAT3、STAT5主要与抑制凋亡诱导细胞 增生而参与肿瘤的发生发展转录因子STATJAK-STAT与肿瘤的发生• 参与细胞的增值、分化、免疫调节 • 正常细胞中，激活JAK-STAT是一个瞬时的过程 ，而在癌细胞中，STATS被持续激活 • 人类大多数原发癌肿瘤细胞株中都有STAT的激活 ，STAT特异性信号的持续，可以刺激细胞的增生 和抑制凋亡直接，这与肿瘤的形成密切相关 • STAT能编码凋亡抑制剂，通过上调BclxlMcl-1、 cyclinD1/D2和 c-myc基因的作用参与肿瘤的形成 。

PartII文献汇报S1PR1 (EDG1) -STAT3 Signaling Is Crucial for Myeloid Cell Colonization at Future Metastatic Sites• S1PR1-STAT3-Induced Tumor Factors Activate S1PR1- STAT3 at Distant Premetastatic Sites • Myeloid Cell S1PR1-STAT3 Is Crucial for Premetastatic Niche Formation • Targeting S1PR1 or STAT3 in Myeloid Cells Reduces Preformed Metastatic Niches • S1PR1-STAT3 Signaling Enales Myeloid Cells to Premetastatic Sites • STAT3 Signaling and Effects in Premetastatic Human Patient TissuesS1PR1-STAT3-Induced Tumor Factors Activate STAT3 at Premetastatic SitesS1PR1-STAT3-Induced Tumor Factors Activate STAT3 at Premetastatic SitesAblating S1pr1 or Stat3 in Myeloid Cells Abrogates Tumor Factor-Induced Premetastatic NichesAblating S1pr1 or Stat3 in Myeloid Cells Abrogates Tumor Factor-Induced Premetastatic NichesTargeting S1PR1 and STAT3 in Myeloid Cells Can Eliminate Preformed Metastatic NichesTargeting S1PR1 and STAT3 in Myeloid Cells Can Eliminate Preformed Metastatic NichesSTAT3 in Myeloid Cells Increases Self Invasion and Tumor MetastasisSTAT3 Signaling Facilitates Myeloid Cell ColonizationSTAT3 Signaling Facilitates Myeloid Cell ColonizationSTAT3 Is Activated in Myeloid Clusters in Human Premetastatic SitesSTAT3 Is Activated in Myeloid Clusters in Human Premetastatic SitesConclusionS1PR1-STAT3 is an effective target to disable tumor cells from creating an environment that is crucial for malignant distant outgrowth.THANK YOU。