EGFRTKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考.ppt

vv 刘晓晴刘晓晴刘晓晴刘晓晴vv 主任医师、教授主任医师、教授主任医师、教授主任医师、教授vv 307307医院全军肿瘤中心肺癌科主任医院全军肿瘤中心肺癌科主任医院全军肿瘤中心肺癌科主任医院全军肿瘤中心肺癌科主任vv 中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委vv 中国老年肿瘤专业委员会执委中国老年肿瘤专业委员会执委中国老年肿瘤专业委员会执委中国老年肿瘤专业委员会执委vv 中国女医师协会肿瘤专家委员会委员中国女医师协会肿瘤专家委员会委员中国女医师协会肿瘤专家委员会委员中国女医师协会肿瘤专家委员会委员vv 中国抗癌协会化疗专业委员会委员中国抗癌协会化疗专业委员会委员中国抗癌协会化疗专业委员会委员中国抗癌协会化疗专业委员会委员vv CSCOCSCO肿瘤相关贫血专家委员会委员肿瘤相关贫血专家委员会委员肿瘤相关贫血专家委员会委员肿瘤相关贫血专家委员会委员 从事肿瘤专业从事肿瘤专业23年，尤其在肺癌的化疗、放疗和生物靶向治疗等年，尤其在肺癌的化疗、放疗和生物靶向治疗等方面研究较多，发表文章方面研究较多，发表文章90余篇，参编著书七部，参与多项临床科研余篇，参编著书七部，参与多项临床科研工作，获军队科研成果一、二、三等奖各一项，承担和参与全军工作，获军队科研成果一、二、三等奖各一项，承担和参与全军“十十.五五”课题、课题、“首都医学发展科研基金首都医学发展科研基金”、国家自然科学基金、国家、国家自然科学基金、国家“十十.五五”重大科技专项课题。

参加多项国际、全国多中心新药临床协重大科技专项课题参加多项国际、全国多中心新药临床协作研究主要研究方向：肺癌的放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗研作研究主要研究方向：肺癌的放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗研究同步放化疗及化疗增敏的基础和临床研究肺癌预见性和个体化究同步放化疗及化疗增敏的基础和临床研究肺癌预见性和个体化治疗的基础和临床研究治疗的基础和临床研究1 1EGFR-TKI一线治疗晚期一线治疗晚期NSCLC进展及思考进展及思考军事医学科学院附属解放军军事医学科学院附属解放军军事医学科学院附属解放军军事医学科学院附属解放军307307医院医院医院医院 全军肿瘤中心肺癌内科全军肿瘤中心肺癌内科全军肿瘤中心肺癌内科全军肿瘤中心肺癌内科 刘晓晴刘晓晴刘晓晴刘晓晴2 211.8m11.8m12.3m12.3m11.3m11.3mECOG1594ECOG15947.4---8.1m7.4---8.1m化疗是基础化疗是基础3 3化疗化疗EGFR-TKI4 4uuEGFR-TKI能否用于晚期能否用于晚期NSCLCNSCLC一线治疗？一线治疗？uu未经选择的人群，未经选择的人群，晚期晚期NSCLC一线能否首选一线能否首选EGFR-TKI治疗？治疗？uuEGFR突变患者，化疗和突变患者，化疗和EGFR-TKI如何序贯如何序贯？？EGFR-TKI一线治疗晚期一线治疗晚期NSCLC进展及思考进展及思考5 5问题（一）问题（一）EGFR TKI 能否用于能否用于晚期晚期NSCLC 一线治疗一线治疗?6 6突变患者使用突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究治疗的前瞻性研究研究人员研究人员研究人员研究人员# # screenedscreenedEGFR EGFR 突变突变突变突变药物药物药物药物RRRRTTPTTPInoueInoue1 199991616吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼75%75%9.7 9.7 mosmosPaz-AresPaz-Ares2 210471047127127厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼82%82%13.3 13.3 mosmosOkamatoOkamato3 31181183232吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼75%75%NDNDSutaniSutani4 41001003838吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼78%78%9.4 9.4 mosmosMorikawaMorikawa5 51231234646吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼62%62%9.7 9.7 mosmosSequistSequist6 698983131吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼55%55%11.4 11.4 mosmos1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 20077 7特罗凯治疗特罗凯治疗EGFR基因突变基因突变晚期晚期NSCLC患者的前瞻性研究患者的前瞻性研究西班牙肺癌组研究西班牙肺癌组研究（（SLCG））Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) trialMassuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.8 8Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.特罗凯特罗凯 150mg/d(n=217)EGFR突变突变晚期晚期NSCLC直到进展或直到进展或出现不可耐出现不可耐受的毒性受的毒性筛选筛选N=2507EGFR突变突变N=358(14.3%)入组入组N=217特罗凯一线单药：特罗凯一线单药：EGFR突变患者突变患者 ( (西西) )9 9基线条件基线条件基线条件基线条件基线条件基线条件 (n=217)(n=217)(%)(%)男男男男 / / 女女女女27.2 / 72.827.2 / 72.8不吸烟不吸烟不吸烟不吸烟 / / 曾吸烟曾吸烟曾吸烟曾吸烟68.2 / 31.868.2 / 31.8腺癌腺癌腺癌腺癌 / / 非腺癌非腺癌非腺癌非腺癌81.1 / 18.981.1 / 18.91919外显子缺失外显子缺失外显子缺失外显子缺失62.362.32121外显子突变外显子突变外显子突变外显子突变37.737.7B. Massuti .￿et￿al,￿J￿Clin￿Oncol￿27:7s,￿2009￿(suppl;￿abstr￿￿8023)￿1010特罗凯一线单药特罗凯一线单药：：EGFR突变患者突变患者 (西西)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD未达到未达到未达到未达到P<0.001P=0.04P=0.03生存时间(月)1111特罗凯西班牙研究最终结果特罗凯西班牙研究最终结果 (2009 (2009 vsvs 2008 2008年报道的结果年报道的结果) )Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.2009 ASCO2009 ASCO(N=217)(N=217)2008 ESMO2008 ESMO(N=165)(N=165)CRCR12.2%12.2%13.2%13.2%RRRR70.6%70.6%73.1%73.1%TTPTTP14.0M14.0M12.0M12.0MOSOS27.0M27.0M24.0M24.0M1212吉非替尼吉非替尼：：IPASS研究设计研究设计Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2. n入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟n亚洲国家亚洲国家/地区地区n主要终点为主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能n次要终点为次要终点为OSn总共入组总共入组1212例既往未经治疗的晚期例既往未经治疗的晚期NSCLC患者患者随机入组吉非替尼吉非替尼 250 mg紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+ + + +卡铂卡铂卡铂卡铂最多最多最多最多6 6 6 6个周期个周期个周期个周期 (DC) 主要终点主要终点卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇(DC)生存随访生存随访标准治疗标准治疗疾疾病病进进展展死死亡亡1313Progression-free survival in ITT population609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR <1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarboplatin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :1414Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)缓解率：缓解率：靶向：突变　靶向：突变　71.2%　　　　野生　　　野生　1.11.1%化疗：化疗：突变：突变：47.3%　　　野生：　　　野生：23.5%Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.IPASS研究研究各治疗组内各治疗组内各治疗组内各治疗组内EGFREGFR突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的RR/PFSRR/PFS1515Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p<.0001Mut –ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p<.0001Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p<.000104812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Mok et al ESMO LBA 2, 2008Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006Mok et al WCLC 2009 abst B9.59.56.35.51.5IPASS研究研究各治疗组内各治疗组内各治疗组内各治疗组内EGFREGFR突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的RR/PFSRR/PFS1616Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negativeIPASS: PFS与与EGFR基因突变状态基因突变状态17171818•突变检测方法：突变检测方法：PNA-LNA PCR ClampPNA-LNA PCR Clamp法法Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016.吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗日本吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗日本具有具有EGFR突变的晚期突变的晚期NSCLC的的III期研究：期研究：NEJGSG002研究研究1919NEJGSG002：：缓解率缓解率吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼N=98N=98PCPC化疗化疗化疗化疗N=100N=100CRCR4 40 0PRPR69692929SDSD13135050PDPD8 81515NENE4 46 6缓解率缓解率缓解率缓解率73 73 ( (74.5%)74.5%)29(29%)29(29%)P<0.001P<0.0012020NEJGSG002：：主要疗效主要疗效Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016.HR=0.357 95% CI: 0.252-0.507, P<0.001P<0.00110.410.4月月月月5.55.5月月月月2121吉非替尼吉非替尼 vs. vs. 顺铂联合多西他赛顺铂联合多西他赛一线治疗一线治疗EGFR基因突变的基因突变的晚期或复发晚期或复发NSCLC患者的患者的一项一项III期研究：期研究：(WJOG 3405)JunjiJunji Tsurutani Tsurutani1 1, Tetsuya Mitsudomi, Tetsuya Mitsudomi2 2, Satoshi Morita, Satoshi Morita3 3, Isamu , Isamu OkamotoOkamoto1 1, , KanameKaname Nozaki Nozaki4 4, , HirohitoHirohito Tada Tada5 5, Shunichi Negoro, Shunichi Negoro6 6, , Yasushi YatabeYasushi Yatabe2 2, Masahiro Fukuoka, Masahiro Fukuoka7 7, Kazuhiko Nakagawa, Kazuhiko Nakagawa1 1 for for the West Japan Oncology Group the West Japan Oncology Group 1Kinki University School of Medicine, 2Aichi Cancer Center, 3Yokohama City University, 4National Kyushu Cancer Center, 5Osaka City General Hospital, 6Hyogo Cancer Center, 7Kinki University Sakai Hospital 22222323客观缓解率客观缓解率N=71N=79(44.0-68.0)(16.2-36.0)P<0.0001(%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 2009客观缓解率2424无进展生存概率无进展生存概率100806040200010203040吉非替尼 (n=86) 9.2个月个月顺铂+多西他赛 (n=86) 6.3个月个月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P<0.001事件数 吉非替尼 49 事件数 顺铂+多西他赛 67 月PFS概率 (%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 20092525First-SIGNAL1 1Jin S. Lee, Jin S. Lee, 2 2Keunchil Park, Keunchil Park, 3 3Sang W. Kim, Sang W. Kim, 3 3Dae H. Lee, Dae H. Lee, 1 1Heung Heung T. Kim, T. Kim, 1 1Ji-Y. Han, Ji-Y. Han, 1 1Tak Yun, Tak Yun, 2 2Myung J. Ahn, Myung J. Ahn, 2 2Jin S. Ahn, Jin S. Ahn, 3 3Cheolwon Suh, Cheolwon Suh, 3 3Jung S. Lee, Jung S. Lee, 1 1Sun Y. Yu, Sun Y. Yu, 1 1Jong H. Han, Jong H. Han, 4 4Jae W. Jae W. Lee, Lee, 4 4Sook J. Jo Sook J. Jo 1 1National Cancer Center Korea; National Cancer Center Korea; 2 2Samsung Medical Center; Samsung Medical Center; 3 3Asan Medical Center, Asan Medical Center, 4 4Department of Statistics, Korea Department of Statistics, Korea University, Republic of KoreaUniversity, Republic of KoreaFirst-line Single Agent Iressa Versus Gemcitabine and cisplatin Trial in Never-smoker with Adenocarcinoma of the LungJin S. Lee ect.al; 2009 WCLC2626First-SIGNAL：研究设计：研究设计吉西他滨吉西他滨1250 mg/m2 (D1和和D8)顺铂顺铂80 mg/m2 (D1)q 3 w x 9u没有接受过化疗没有接受过化疗u18-75岁岁u腺癌腺癌 u不吸烟不吸烟uECOG PS 0-2uIIIB/IV期期 易瑞沙易瑞沙250 mg/天天 P.O./dq 3 wPDPD1:1随机随机分组分组女性女性 vs. 男性男性PS 0,1 vs. 2ⅢⅢb期期 vs. ⅣⅣ期期* 吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC2727First-SIGNAL：：吉非替尼一线治疗延长吉非替尼一线治疗延长PFSPFS易瑞沙易瑞沙易瑞沙易瑞沙(N=159)(N=159)GP(N=150)GP(N=150)事件数事件数事件数事件数153 (96.2%)153 (96.2%)153 (96.2%)153 (96.2%)142 (94.6%)142 (94.6%)142 (94.6%)142 (94.6%)中位中位中位中位PFS PFS PFS PFS 6.16.16.16.1月月月月6.66.66.66.6月月月月6 6 6 6个月个月个月个月PFS(%)PFS(%)PFS(%)PFS(%)50.250.250.250.258.858.858.858.81 1 1 1年年年年PFS(%)PFS(%)PFS(%)PFS(%)20.320.320.320.35.0 5.0 5.0 5.0 2 2 2 2年年年年PFS(%)PFS(%)PFS(%)PFS(%)4.24.24.24.20.7 0.7 0.7 0.7 易瑞沙易瑞沙易瑞沙易瑞沙(N=159)(N=159)(N=159)(N=159)GP(N=150)GP(N=150)GP(N=150)GP(N=150)事件数事件数事件数事件数96 (60.4%)96 (60.4%)96 (60.4%)96 (60.4%)86 (57.3%)86 (57.3%)86 (57.3%)86 (57.3%)中位中位中位中位OSOSOSOS21.321.321.321.3月月月月23.323.323.323.3月月月月6 6 6 6个月个月个月个月OS(%)OS(%)OS(%)OS(%)92.592.592.592.593.993.993.993.91 1 1 1年年年年OS(%)OS(%)OS(%)OS(%)74.274.274.274.276.276.276.276.2总生存期总生存期(月)HR=1.00395% CI: 0.749~1.343)P=0.428HR=0.81395%CI: 0.641~1.031P=0.044(月)无进展生存期无进展生存期生存概率无进展概率2828First-SIGNAL：：各治疗组内各治疗组内EGFR突变状态不同患者的突变状态不同患者的PFS2929First-SIGNAL：：EGFREGFR突变患者突变患者吉非替尼疗效显著高于化疗吉非替尼疗效显著高于化疗有突变有突变有突变有突变 (N=42)(N=42)无突变无突变无突变无突变 (N=54)(N=54)易瑞沙易瑞沙易瑞沙易瑞沙(N=26)(N=26)GPGP(N=16)(N=16)易瑞沙易瑞沙易瑞沙易瑞沙(N=27)(N=27)GPGP(N=27)(N=27)ORR (CR+PR)ORR (CR+PR)22 (84.6%)22 (84.6%)6 (37.5%)6 (37.5%)7 (25.9%)7 (25.9%)14 (51.9%)14 (51.9%)OROR(95% CI)(95% CI)9.1679.167[2.109, 39.847][2.109, 39.847]0.3250.325[0.103, 1.021][0.103, 1.021]P P值值0.0020.0020.0510.051DCR DCR (CR+PR+SD)(CR+PR+SD)23 (88.5%)23 (88.5%)16 (100.0)16 (100.0)11 (40.7%)11 (40.7%)22 (81.5%)22 (81.5%)OROR(95% CI)(95% CI)NENE0.1560.156[0.045, 0.539][0.045, 0.539]P P值值0.2750.2750.0020.002Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC3030First-SIGNALFirst-SIGNAL：吉非替尼较化疗明显提高生活质量：吉非替尼较化疗明显提高生活质量：吉非替尼较化疗明显提高生活质量：吉非替尼较化疗明显提高生活质量食欲减退食欲减退 P=0.0001周围神经病变周围神经病变 P<0.0001脱发脱发 P=0.005总体健康状况总体健康状况 P=0.0007角色功能角色功能 P=0.007社会功能社会功能 P=0.002易瑞沙组易瑞沙组GP组组Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLCEORTC QLQ-C30EORTC QLQ-C30和和和和QLQ-LC13QLQ-LC13313110.410.4月月月月04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFS100806040200010203040吉非替尼吉非替尼 (n=86) 9.2个月个月顺铂顺铂+多西他赛多西他赛 (n=86) 6.3个月个月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P<0.001事件数事件数 吉非替尼吉非替尼 49 事件数事件数 顺铂顺铂+多西他赛多西他赛 67 月PFS概率 (%)9.59.5月月月月9.29.2月月月月1414月月月月 IPASSIPASS；；；；NEG002NEG002；；；； WGOG3405; SLCG WGOG3405; SLCG PFS:9-14月月3232比较吉非替尼与化疗的临床研究：比较吉非替尼与化疗的临床研究：EGFR分析分析Maemondo M et al NEJM 2010 :362:2380-8患者患者患者患者NN 中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 化疗化疗化疗化疗 HR HR (95%ci)(95%ci) 总生存期总生存期总生存期总生存期 ( (月月月月) )吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 化疗化疗化疗化疗根据临床特征选择根据临床特征选择根据临床特征选择根据临床特征选择I-PASSI-PASS东亚裔东亚裔东亚裔东亚裔不或轻度吸不或轻度吸不或轻度吸不或轻度吸烟烟烟烟腺癌腺癌腺癌腺癌26126110.710.76.06.00.35 (0.23-0.35 (0.23-0.52)0.52)27.727.725.725.7First-First-SIGNALSIGNAL韩国韩国韩国韩国不吸烟、腺不吸烟、腺不吸烟、腺不吸烟、腺癌癌癌癌42429.29.26.36.30.48(0.36-0.48(0.36-0.64)0.64)20202020根据分子学特征选择根据分子学特征选择根据分子学特征选择根据分子学特征选择NEJ002NEJ002日本日本日本日本EGFREGFR突变突变突变突变19419410.810.85.45.40.35(0.25-0.35(0.25-0.50)0.50)30.530.523.623.6WJTOGWJTOG34053405日本日本日本日本EGFREGFR突变突变突变突变1721729.29.26.36.30.48 (0.33-0.48 (0.33-0.71)0.71)- -- -3333IPASS, FIRST-S, NEJ002, WJTOG3405有效率的结果有效率的结果(MUT)100806040200 Gefitinib n=132 Gefitinib n=26 Gefitinib n=98 Gefitinib n=71 T/C n=129 G/C n=16 T/C n=100 D/P n=79 IPASSP<0.0001First-SignalP=0.002NEJ002P<0.001WJTOG3405P<0.0001有有效效率率3434IPASS, First-S, NEJ002, WJTOG3405PFS的结果的结果 (MUT)EGFR突变人群突变人群 吉非替尼的吉非替尼的PFSIPASS 9.5mFirst-S 8.5mNEJ002 10.8m化疗的化疗的PFSIPASS 6.3mFirst-S 6.7mNEJ002 5.4mWJTOG 9.2mWJTOG3405 6.3m3535NCCN指南指南v. .2.2010版推荐版推荐EGFR突变阳性患者选择突变阳性患者选择TKI36363737l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：OS; ORR; QOL; Safetyl根据突变类型根据突变类型, 吸烟状态吸烟状态, 组织学类型进行分层组织学类型进行分层l21个中心，计划入组患者个中心，计划入组患者 n=150健择健择 1000 mg/m2 IV d1, d8；卡铂；卡铂 AUC 5 IV d1 每每3周周.比较厄洛替尼与卡铂比较厄洛替尼与卡铂/ /吉西他滨一线吉西他滨一线治疗治疗EGFR突变的中国晚期突变的中国晚期NSCLC患者的患者的III 期期研究（研究（OPTIMAL研究研究 ）） 健择健择 + 卡铂卡铂特罗凯特罗凯150 mg p.o. qdl既往未化疗既往未化疗 lIIIb/IV期期lEGFR 突变突变 lPS 0–2;l年龄年龄≥18岁岁进展或进展或毒性毒性1:1最多最多四周期四周期随随机机分分组组Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.3838OPTIMAL：：主要终点主要终点－－PFSZhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.基线特征基线特征E E(n=82(n=82) )GCGC(n=72(n=72) )P PCR/PR (%)CR/PR (%)2/812/810/360/36ORR (%)ORR (%)83833636<0.0001<0.0001SD (%)SD (%)13134646DCR (%)DCR (%)969682820.0020.002PD (%)PD (%)4 41717中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )13.113.14.64.6<0.0001<0.00011.00.80.60.40.2005101520时间 (月)PFS概率4.613.1厄洛替尼 (n=82)吉西他滨卡铂 (n=72)HR=0.16 (0.10-0.26)Log-rank p<0.0001p<0.00013939u EGFR突变患者突变患者 TKI 可做为可做为晚期晚期NSCLC 一线治疗选择一线治疗选择!!! （（IPASS；；NEJ002；；WJTOG3405；； OPTIMAL；；SLCG；；FIRST-S））u EGFR野生型患者首选化疗！野生型患者首选化疗！4040问题（二）问题（二） 未经选择的人群，未经选择的人群，晚期晚期NSCLC 一线能否首选一线能否首选EGFR-TKI治疗？治疗？4141TORCH 研究研究Oral presentationOral presentationInternational multicenter randomized phase III study of first-line erlotinib (E) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) C. Gridelli, et al. Phase III trial # 7508Phase III trial # 7508424242研究设计研究设计43ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 7508试验组试验组厄洛替尼厄洛替尼150mg/d顺铂顺铂80mg/m2 D1健择健择®1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles标准组标准组顺铂顺铂+健择健择®顺铂顺铂80mg/m2 D1健择健择®1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼厄洛替尼150mg/d•细胞学或组织学确细胞学或组织学确诊的诊的IIIB*与与IV期期NSCLC•ECOG PS 0-1•分层因素分层因素 组织学组织学 吸烟状态吸烟状态 性别性别 国家国家 年龄年龄 种族种族•既往未用化疗既往未用化疗(既往既往曾辅助化疗至少曾辅助化疗至少1年年以上可入组，但需以上可入组，但需不含健择不含健择®方案方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E4343研究终点研究终点•首要终点：首要终点：–OSOS•次要终点：次要终点：–毒性毒性毒性毒性(NCI-CTCAE v3)(NCI-CTCAE v3)–RR(RECIST)RR(RECIST)–PFSPFS–QOL*QOL*–药物经济学分析药物经济学分析药物经济学分析药物经济学分析* *–肿瘤和血液生物标志物分析肿瘤和血液生物标志物分析肿瘤和血液生物标志物分析肿瘤和血液生物标志物分析* *44*分析还未完成分析还未完成ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75084444研究概况研究概况•非劣效性研究，计划入组非劣效性研究，计划入组900例患者，进例患者，进行两次中期分析行两次中期分析•第一次中期分析时入组第一次中期分析时入组760例患者，死亡例患者，死亡340例，随访例，随访8.3个月个月•独立评审委员会独立评审委员会(IDMC)建议终止研究，并建议终止研究，并建议仍在接受厄洛替尼一线治疗的患者建议仍在接受厄洛替尼一线治疗的患者(开开始治疗始治疗9周内，第一次再分期前周内，第一次再分期前)交叉至健交叉至健择择®/顺铂组治疗顺铂组治疗45ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75084545患者基线特征患者基线特征(1)(1)46标准组标准组标准组标准组(GP-E)(GP-E)N=380N=380试验组试验组试验组试验组(E-GP)(E-GP)N=380N=380国家国家国家国家意大利意大利意大利意大利306306306306加拿大加拿大加拿大加拿大74747474性别性别性别性别男性男性男性男性252252252252女性女性女性女性128128128128年龄年龄年龄年龄<70<70岁岁岁岁361361361361≥70≥70岁岁岁岁19191919中位年龄中位年龄中位年龄中位年龄( (范范范范围围围围) )62(34-81)62(34-81)63(27-79)63(27-79)种族种族种族种族东亚东亚东亚东亚12121212其他其他其他其他368368368368吸烟状态吸烟状态吸烟状态吸烟状态从不从不从不从不79797878曾曾曾曾, ,正正正正301301302302ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75084646患者基线特征患者基线特征(2)(2)标准组标准组标准组标准组(GP-E)(GP-E)N=380N=380试验组试验组试验组试验组(E-GP)(E-GP)N=380N=380ECOG PSECOG PS0 01851851971971 1195195183183分期分期分期分期IIIBIIIB36364646IVIV344344334334组织学类型组织学类型组织学类型组织学类型腺癌腺癌腺癌腺癌, BAC, BAC212212210210其他其他其他其他16816817017047ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75084747一线健择一线健择® /顺铂组顺铂组OS优于一线厄洛替尼组优于一线厄洛替尼组•中期评估时两组的OS48ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75084848•随访12.9月(至2010年5月)两组的OS49ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 7508一线健择一线健择® /顺铂组顺铂组OS优于一线厄洛替尼组优于一线厄洛替尼组4949一线健择一线健择® / /顺铂组对不同亚组的疗效显著顺铂组对不同亚组的疗效显著优于一线厄洛替尼组优于一线厄洛替尼组50ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75085050一线健择一线健择® / /顺铂组顺铂组PFS是一线厄洛替尼组的近是一线厄洛替尼组的近3 3倍倍51ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75085151一线健择一线健择® / /顺铂组顺铂组ORR优于一线优于一线厄洛替尼组厄洛替尼组52标准治疗组标准治疗组标准治疗组标准治疗组(GP-E)(GP-E)N=380N=380试验组试验组试验组试验组(E-GP)(E-GP)N=380N=380客观反应率客观反应率客观反应率客观反应率121(32%)121(32%)70(18%)70(18%)健择健择健择健择®®+ +顺铂顺铂顺铂顺铂厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼健择健择健择健择®®+ +顺铂顺铂顺铂顺铂一线一线一线一线CRCR3(1%)3(1%)1(1%)1(1%)一线一线一线一线PRPR103(27%)103(27%)36(9%)36(9%)二线二线二线二线CRCR1(<1%)1(<1%)2(1%)2(1%)二线二线二线二线PRPR23(6%)23(6%)33(9%)33(9%)无反应无反应无反应无反应259(68%)259(68%)310(82%)310(82%)SDSD124(33%)124(33%)110(29%)110(29%)PDPD64(17%)64(17%)101(27%)101(27%)NE NE 或脱落或脱落或脱落或脱落71(19%)71(19%)99(26%)99(26%)ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75085252研究结论研究结论•对对未经选择未经选择的晚期的晚期NSCLC患者，患者，　一线厄洛替尼　一线厄洛替尼→二线健择二线健择/ /顺铂顺铂　方案的疗效差于　方案的疗效差于　一线健择　一线健择/ /顺铂顺铂→二线厄洛替尼。

二线厄洛替尼53ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 75085353Gregory P. Kalemkerian教授对教授对TORCH　　研究的评论研究的评论•对于未选择的对于未选择的NSCLCNSCLC患者，患者，EGFR-TKIEGFR-TKI一一线治疗不是合理的治疗策略线治疗不是合理的治疗策略•对于对于EGFREGFR突变的患者，突变的患者， EGFR-TKI EGFR-TKI一线一线治疗也许是一种合理的治疗选择治疗也许是一种合理的治疗选择545454问题（三）问题（三）对于对于EGFR突变患者，一线治疗选择突变患者，一线治疗选择TKI ／／化疗？如何序贯？化疗？如何序贯？5555IPASS：：PFS结果结果609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR <1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarboplatin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :5656IPASS：：OS 最终结果最终结果吉非替尼组吉非替尼组卡铂卡铂/ /紫杉醇组紫杉醇组P PHRHR95%CI95%CI全组全组全组全组 (N)(N)609609608608中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )18.818.817.417.40.1090.1090.9010.9010.793-1.0230.793-1.023EGFR M+ (N)EGFR M+ (N)132132129129中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )21.621.621.921.90.9900.9901.0021.0020.756-1.3280.756-1.328EGFR M- (N)EGFR M- (N)91918585中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )11.211.212.712.70.3090.3091.1811.1810.857-1.6280.857-1.628EGFR MEGFR M未知未知未知未知386386394394中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )18.918.917.217.20.0150.0150.8180.8180.696-0.9620.696-0.962Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.EGFR突变组间交互检验P=0.4805757WJTOG3405：：OS 结果结果5858NEJ002：：OS 结果结果5959SLCG III 期临床研究期临床研究特罗凯治疗伴特罗凯治疗伴EGFR突变突变NSCLC患者患者•研究中心：研究中心：研究中心：研究中心：N=67N=67•计划入组：计划入组：计划入组：计划入组：N=146N=146•主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：PFSPFS•次要终点次要终点次要终点次要终点– –OSOS，，，，ORRORR，，，，1YS1YS，安全性，安全性，安全性，安全性, , QoLQoL•分层因素分层因素分层因素分层因素– –PSPS评分评分评分评分– –突变类型突变类型突变类型突变类型– –血清血清血清血清 vs. vs. 肿瘤组织肿瘤组织肿瘤组织肿瘤组织随随机机分分组组入选条件入选条件• 既往未经放疗既往未经放疗• IIIB/ IV期期• 有有EGFR突变突变• ECOG PS 0-2PD后可交换后可交换治疗方案治疗方案特罗凯特罗凯 150mg/d含铂的化疗含铂的化疗PI: Dr. Rafael Rosell6060l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：OS; ORR; QOL; Safetyl根据突变类型根据突变类型, 吸烟状态吸烟状态, 组织学类型进行分层组织学类型进行分层l21个中心，计划入组患者个中心，计划入组患者 n=150健择健择 1000 mg/m2 IV d1, d8；卡铂；卡铂 AUC 5 IV d1 每每3周周.较厄洛替尼与卡铂较厄洛替尼与卡铂/ /吉西他滨一线吉西他滨一线治疗治疗EGFR突变的中国晚期突变的中国晚期NSCLC患者的患者的III 期期研究（研究（OPTIMAL研究研究 ）） 健择健择 + 卡铂卡铂特罗凯特罗凯150 mg p.o. qdl既往未化疗既往未化疗 lIIIb/IV期期lEGFR 突变突变 lPS 0–2;l年龄年龄≥18岁岁进展或进展或毒性毒性1:1最多最多四周期四周期随随机机分分组组Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.6161uuEGFR-TKIEGFR-TKI能否用于晚期能否用于晚期能否用于晚期能否用于晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC一线治疗？（一线治疗？（一线治疗？（一线治疗？（ ））））uu未经选择的人群，未经选择的人群，未经选择的人群，未经选择的人群，晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC一线能否首选一线能否首选一线能否首选一线能否首选EGFR-TKIEGFR-TKI治治治治疗？（疗？（疗？（疗？（ ））））uuEGFREGFR突变患者，化疗和突变患者，化疗和突变患者，化疗和突变患者，化疗和EGFR-TKIEGFR-TKI如何序贯？如何序贯？如何序贯？如何序贯？ （（（（ ？？））））uuEGFREGFR突变患者，化疗和突变患者，化疗和突变患者，化疗和突变患者，化疗和EGFR-TKIEGFR-TKI同步联合？同步联合？同步联合？同步联合？TKITKI维持？维持？维持？维持？uu。

EGFR-TKI一线治疗晚期一线治疗晚期NSCLC进展及思考进展及思考6262EGFR-TKI一线治疗策略一线治疗策略最合适的药物最合适的药物最合适的时机最合适的时机最合适的患者最合适的患者63636464。