神经精神性红斑狼疮.PPT

神经精神性红斑狼疮(NPSLE)诊治再思考Journal of Autoimmunity, 2016VN：1-32内容内容 背景和目的背景和目的 诊断标准诊断标准 鉴别诊断鉴别诊断 诊断评估诊断评估 治疗挑战治疗挑战风湿性疾病谱SLE疾病谱狼疮综合征？狼疮综合征？¡血管炎样狼疮综合征血管炎样狼疮综合征(火山型狼疮火山型狼疮)：：发热(甚至高热)、急性或亚急性皮疹、关节炎、多浆膜炎、溶贫、血尿蛋白尿、狼疮肺等，以大剂量GCs治疗反应好¡血管病样狼疮综合征血管病样狼疮综合征(冰山型狼疮冰山型狼疮)：：雷诺氏现象、网状青斑、肺高压、冷漠型神经精神性狼疮，对对GCs反应差反应差¡血栓栓塞综合征：血栓栓塞综合征：APS(多发动静脉血栓、神经精神性红斑狼疮)，首选抗凝治疗¡混合型狼疮综合征：冰火交融，辩证权重，和谐治疗混合型狼疮综合征：冰火交融，辩证权重，和谐治疗LupusLupus nephritisLupus BloodLupus X?NPSLE狼疮器官受累倾向性 1999ACRNPSLE分类标准: CNS12中枢神经系统中枢神经系统急性意识模糊状态脱髓鞘综合征焦虑症头痛无菌性脑膜炎情绪异常脑血管疾病脑血管疾病脊髓病舞蹈症 (运动异常)精神病认知功能障碍癫痫发作From Arthritis Rheum 1999;42(4):599–6081999ACRNPSLE分类标准: : PNS7周围神经病变周围神经病变急性炎症性脱髓鞘性多神经根性神经病（格林巴利综合征 GBS）自主神经功能障碍颅神经病变单神经病变 (单发或多发)重症肌无力神经丛病变多神经病变局灶性和弥漫性NPSLE区别according to 2010 EULAR recommendationsNPSLE临床表现¡最常见最常见l认知障碍 50-80%l头痛 25-70%l情绪失常 15-60%l脑血管病变 5-20%l癫痫 5-50%l神经病变 10-30%l精神病 5-10%¡少见少见< 2-3%l运动异常l脱髓鞘病变l脊髓炎l重症肌无力l格林巴利l自律性异常l无菌性脑膜炎NPSLE流行病学¡累计发生率30-40%l早期NPSLEl〜20%病例头颅MRI已存在脑萎缩l〜10%病例头颅MRI出现局部病变¡特特别注意：注意：SLE病人出现神经精神症状绝大部分不是由于SLE本身引起，而归因于其它因素感染感染爱滋病爱滋病; 梅毒梅毒; 莱姆病莱姆病; 朊病毒病朊病毒病风湿/自身免疫SLE；结节病；血管炎疾病；多发性硬化内分泌甲亢或甲减；甲旁亢或甲旁减；库欣综合征；肾上腺皮质功能减退Metabolic维生素缺乏(vit B1,VitB12)；微量元素失常；高钙或低钙；急性肝性卟啉病；淀粉样；肝性脑病；尿毒症肿瘤副癌综合征；中枢神经肿瘤；肿瘤性脑膜炎血液病镰状细胞病遗传病舞蹈病；溶酶体贮积病神经精神症状成因分析神经精神症状成因分析Med Clin N Am, 2014,98,1193–1208病理生理￿–￿多因素¡自身抗体autoantibodies¡get thru weakened BBB, intrathecal production¡anti-neuronal, anti-ribosomal P, APS, NMO¡血管病¡microangiopathylsmall vessel vasculitis - large vessel RARElnon-inflammatory vasculopathy¡thrombosis, microinfarcts, ASVD¡often due to secondary causes not 1º due to SLE ¡炎症介质inflammatory mediators; cytokines¡measured in CSF, serum - not clinically used nowlICAM-1, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-, interferon-lincreased nitric oxide内容内容 背景和目的背景和目的 诊断标准诊断标准 鉴别诊断鉴别诊断 诊断评估诊断评估 治疗挑战治疗挑战诊断评估常规¡Labs¡CSF analysis¡Retinal exam¡CT - bleed/stroke¡MRIlFLAIRlDWI¡PET scan¡SPECT scan¡NP testingNPSLE常规评估内容¡Lab: lassess disease activity: C3, C4, anti-DNAlspecific serology: anti-P ab, APS, NMO¡CSF: ALWAYS RULE OUT INFECTIONlunclear if CSF ab or cytokines help SLE dx¡Imaging structure and function:lCT - acute bleedlMRI, FLAIR, FunctionallMRA less useful ¡small vessel vasculopathy does not show uplPET - changes in glucose metabolismlSPECT - cerebral blood flow¡Neuropsychologic testingKatsumata Y, Kawaguchi Y, Yamanaka H. J Rheumatol, 2011,38;2689常用神经精神评估量表¡Revised Wechsler Adult Intelligence Scale¡Digit Symbol Substitution Test¡The Trail Making Test Part B¡The Stroop Color and Word Test¡The learning trial and short delay’free’scores from the California verbal Learning Test¡The Wechsler Adult Intelligence Scale¡The Controlled Oral Word Association Test(Letter fluency) and the Animal Naming¡The Finger Tapping TestFrom Arthritis Rheum, 2004, 51: 810–8其它评估措施¡生物标记物生物标记物: 自身抗体系(APL,Ribo-P,NMDA, MAP-2, U1RNP,GFAP); 细胞因子(IL-1/2/6/8/10, IFN-a/r, TWEAK);趋化因子(MCP-1, IP-10, RANTES, Fractalkine); 其它PAI-1,MMP-9¡Neuroimaging investigationØStructural imaging of the brain (CT, MRI, MTI, DTI, DWI)ØFunctional brain imaging (fMRI, PET, SPECT, MRS, MRA)Nat. Rev. Neurol, 2014,10, 579–596 意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32p截值截值>6：： PPV of 78.8% ，，NPV of 76.1% ；可以将误分类；可以将误分类减少至减少至10%；；p截值截值>7：： PPV of 86.3% ；；p截值截值<3：：NPV of 85.7% ；；意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32？意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32轻度或常见于健康人的神经精神表现：头痛、焦虑、轻度抑郁(不符合严重抑郁样发作)、轻度认知障碍(8个特异性认知域中少于3个有缺陷)、神经电生理未能确认的多神经病变严重抑郁样发作持续2周以上，失去日常生活乐趣，自觉空虚、无望、无用、负罪、失眠、无眠、全身痛，甚至想自杀等意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32？意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32年龄较大、高血压及其传统心血管危险因素(肥胖、糖尿病、高血脂、高尿酸血症)、长期慢性炎症性疾病。

意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-32？意大利风湿学会推荐NPSLE成因模型计算原则Journal of Autoimmunity,2016VN:1-321. 全身疾病活动及累积损伤指数越高：易发癫痫和严重认知功能障碍；2. 曾经或同时发生严重NP表现，特别是中风和癫痫发作；3. 抗磷脂抗体阳性(aCL, anti-b2GP1, LA)易并发脑血管事件、癫痫、脊髓病变、舞蹈病、运动失调和中重度认知功能障碍；4. 其它与SLE相关因素：低补体、抗dsDNA、抗Sm+、抗SSA+、狼疮肾炎、血管炎存在？自身抗体与NPSLE临床表现相关性uaCL+：脑血管病；癫痫发作；头痛；运动失调；认知障碍；颅神经病变uLA+：脑血管病；癫痫发作；认知障碍uaPL+：脑血管病；认知障碍u抗Rib P+： 精神病；癫痫发作；急性意识紊乱；情感障碍；运动失调u抗Rib P+ (脑积液) ：癫痫发作；u抗NMDA+：认知障碍内容内容 背景和目的背景和目的 诊断标准诊断标准 鉴别诊断鉴别诊断 诊断评估诊断评估 治疗挑战治疗挑战SLE病人T2T首要四大原则¡治疗决策基于知情病人和主诊医师共同决定¡治疗目标：控制疾病活动最小化合并症和药物毒性。

确保长期存活；防治器官损害；优化健康的生活质量；¡以我科为主导的多学科多靶点治疗方案¡长期规范随访、疗效评估和方案调整 Ann Rheum Dis 2014, 00:1–10. doi:10.1136Diagram of NPSLE managementOpen Journal of Rheumatology and Autoimmune Diseases, 2013, 3, 86-91× × × ，女，38岁，待业¡主诉：头晕、呕吐、肢体乏力头晕、呕吐、肢体乏力7 7小时小时于20130820收住院家属代诉有““类风湿性关节炎类风湿性关节炎””病史病史10+10+年年，服用药物不详，6年余前自行停用抗风湿药物至今3年前怀孕期间发现“妊娠期妊娠期高血压、妊娠糖尿病高血压、妊娠糖尿病””后终止妊娠，此后未再监测血压、血糖，8月前开始出现头昏，自测血压达160/90mmHg，自行服用“降压药”1周后血压可下降至正常，后未进一步诊治¡体查：T36.5℃，R20次/分，HR114bpm，Bp181/110mmHg卧床，神清，自主体位，对答切题左侧肢体肌力上肢4级，下肢3级，右侧肢体肌力5级，左侧巴氏征阳性，颈软，左侧肢体痛觉稍过敏，左侧肢体见不自主运动。

¡0822 HGB 70g/L，PLT 305×109/L； ESR 59mm/h ，CRP 26.8mg/L ；GLU 17mmol/L，糖化血红蛋白：8.4% ¡抗人球旦白试验D+，ANA＋，抗dsDNA 198IU/ml，血管炎指标：ANCA-S (＋)余正常IgG 26g/L，kap 24.2g/L，lam 11.9g/L，C3 357mg/L，C4 88.3mg/L, RF 786IU/mL， RA33 187.9AU/ml，CCP 200RU/ml，GPI、AKA正常¡CSF(-)¡心脏B超：符合高血压性心脏病超声改变；主动脉硬化；左室舒张收缩功能稍减退；轻度 二尖瓣返流LVEF 49.5% ¡颈动脉B超：双侧颈动脉硬化，右侧斑块形成(右侧颈总动脉球部前后壁厚1.3毫米、1.2毫米)¡头颅、颈椎MRI+MRA：右侧基底节区脑梗塞并少量出血；左侧小脑半球脑梗塞(急性或亚 急性期)；脑动脉硬化；双侧大脑前动脉A1段，双侧大脑中动脉M1段及右侧大脑后动脉P1段狭窄、闭塞；颈椎退行性变；Ｃ3/4椎间盘突出，C4/5、C5/6椎间盘膨出；¡手掌骨关节MR：双侧腕关节、掌指关节、指间关节及右侧膝关节炎，符合类风湿性关节 炎改变。

¡风湿科：诊断：风湿科：诊断： NPSLE+RA NPSLE+RA，24/8~26/8予激素冲击治疗（MP 500mg ivdrip *3d），后予足量激素治疗（泼尼松 60mg qd），4/9减量（泼尼松 50mg qd）27/8开始予CTX 0.4 iv qw，HCQ 0.2 bid24/8开始行腰穿及鞘内注射（MTX 5mg+DXM 5mg）qw*4次CTX累计量1.8g）¡神经内科：右侧基底节区脑梗塞并少量出血，左侧小脑半球脑梗塞神经内科：右侧基底节区脑梗塞并少量出血，左侧小脑半球脑梗塞，治疗上予抗血小板聚集、改善循环、营养神经、改善睡眠，及康复治疗¡内分泌科：内分泌科：2 2型糖尿病型糖尿病，目前使用激素治疗，予四段胰岛素控制血糖（优泌乐+来得时），根据血糖调整胰岛素用量，目前三餐前优泌乐分别为10U-18U-20U，睡前来得时20U空腹血糖4.7-5.5mmol/L，餐后血糖9.3-12.4mmol/L¡心内科：高血压病，心内科：高血压病，予络活喜、蒙诺、康欣、高特灵控制血压¡妇科：目前左侧巧克力囊肿情况稳定，待内科系统稳定后择期手术治疗¡骨科：类风湿性关节炎，骨梗死建议在内科情况稳定后择期行左膝关节镜检+关节清理术。

¡营养科、康复科专科会诊（详见餐单、康复治疗方案清单）建议¡低脂、低盐、低糖、低嘌呤饮食，预防感染，避光，避孕，避免使用可能诱发狼疮的药 物：如避孕药等，监测血压、血糖，坚持服药，坚持康复锻炼¡每周（周二）予CTX 0.4 iv qw，并记录CTX累计用量，1个月后风湿科门诊复诊并复查相 关风湿指标¡监测血压、血糖并记录，一个月后内分泌科、神经内科、心内科复诊¡骨科、康复科随诊20150826再次入院¡头晕、右侧肢体乏力2天急诊头颅CT提示：右侧基底节区-放射冠区及左侧丘脑多发脑梗塞¡患者2年前在我院诊断：1.重叠综合征（神经精神狼疮、重叠综合征（神经精神狼疮、类风湿性关节炎）；类风湿性关节炎）；2.2.高血压病；高血压病；3.23.2型糖尿病；型糖尿病；患者诊断：SLE后规律用药，1年4个月前因担心体重改变，自行停用激素治疗现服用络活喜+蒙诺控制血压应用来得时控制胰岛素2013年行腹腔镜下双侧卵巢巧克力囊肿剔除术+盆腔粘连松解术，术后病情稳定¡查体：T36.2℃，R 18次/分，P68次/分，Bp169/98mmHg左侧肢体肌力上肢3级，下肢3级，右侧肢体肌力4级，左侧巴氏征阳性¡住院经过及治疗情况： 入院后予完善相关检查，入院后予完善相关检查，请风湿科、神经内科等专科会诊。

予改善循环、脑血管病二级预防患者因狼疮活动，予MP 80mg qd治疗7天，后改美卓乐40mg qd治疗，于2015-09-02始行CTX 1.0 qm至2016-08-04末次行CTX9.0住院期间患者出现肺部感染，予口服拜复乐抗炎治疗 2015-10-15开始予 NS 2ml+MTX 10mg+DXM 10mg鞘内注射（第3次）¡头颅MR+颈椎MR+脑功能成象：脑桥右侧及右侧桥臂急性脑梗塞；右侧放射冠及小脑半 球脑梗塞（亚急性期）；左枕叶病灶考虑亚急性脑梗塞伴渗血；右侧放射冠、基底节 区及枕叶陈旧性脑梗塞，SWI提示含铁血黄素沉积；脑萎缩；左侧颈内动脉颅内段、右 侧大脑中动脉及右侧大脑后动脉闭塞，脑动脉硬化；颈椎退行性变；C3/4-C4/5椎间盘 轻度突出；左侧颈内动脉闭塞，余颈动脉硬化¡ANA1:100s+；抗dsDNA 20.7IU/ml↑；aCL-IgM+余项正常eRAs:抗RA33 29.3AU/ml↑；抗CCP 87.6 RU/ml↑，余(-)；ENAs-IgG：均阴性RF413¡血小板计数 157.3*10^9/L；Hb101.7g/L↓；WBC 13.81*10^9/L↑；RBC3.65*10^12/L↓，尿常规：WBC2+出院诊断1. 脑桥右侧及右侧桥臂急性脑梗塞； 右侧放射冠及小脑半球脑梗塞（亚急性期） 左枕叶病灶考虑亚急性脑梗塞伴渗血； 右侧放射冠、基底节区及枕叶陈旧性脑梗塞，2.左侧颈内动脉颅内段、右侧大脑中动脉及右侧大脑后动脉闭塞，脑动脉硬化；左侧颈内动脉闭塞，余颈动脉硬化3.重叠综合征（神经精神狼疮、类风湿性关节炎）重叠综合征（神经精神狼疮、类风湿性关节炎）4.肺部感染5.颈椎退行性变；C3/4-C4/5椎间盘轻度突出；6.高血压病7.2型糖尿病8.脂肪肝9.左肾多发囊肿10.双侧乳腺增生Take-home messagesnSLE病人出现神经精神症状大部分不能确诊为NPSLEn目前NPSLE分类诊断标准特异性很差，应充分重视非SLE因素引起神经精神症状的正确仔细评估鉴别；n目前用于NPSLE诊断与鉴别诊断评估的任何单一手段都缺乏特异性，应重视多种手段的综合使用；n应加强认识几种与NPSLE极易混淆疾病n大部分NPSLE病人中使用强化的免疫抑制治疗均应谨慎？除去诱因、对症治疗和抗凝应是作为基础治疗。

Hanly, JG. Nat Rev Rheumatol. 2014，10, 338–347 谢 谢Thank you。