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第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 PharmacokineticsPharmacokinetics 药物分子的跨膜转运 药物的体内过程 药物消除动力学 体内药物的药量-时间关系 药物代谢动力学重要参数1Drug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time % of dose 20 40 60 80 100 用药后体内药量的变化曲线 2 滤过 Filtration水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响(水溶性扩散)- 肠黏膜上皮细胞等大多数细胞的膜 孔道 48 ，仅水、尿素等小分子 (Mr 腹腔注射 舌下含服 直肠灌注皮肤贴剂9 分布 (Distribution) 药物从血液循环到达作用、储存、代谢及排泄等部位 - 脂溶度 - 局部 pH 和药物离解度 - 毛细血管通透性 - 组织通透性 - 转运蛋白量 (移动载体)- 血流量和组织大小 - 血浆蛋白和组织/细胞结合影响药物分布的因素体内屏障10血浆蛋白结合 (Plasma protein binding)DPPTKD +DDDP DP- 可逆平衡 (Reversible equilibrium) 结合量与D、PT和KD有关 - 可饱和性 (Saturable)- DP不能通过细胞膜(暂时贮存于血液) - 非特异性和竞争性(磺胺类vs甲苯磺丁脲) (Nonspecific & competitive)(cf. p9)11血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)- 大分子、脂溶度低者 及DP不能通过 - 具有中枢神经作用的 药物其脂溶度一定高 - 也有载体转运的， eg. D-Glc可以通过 - 炎症时通透性 (eg. penicillin for brain fever)由毛细血管壁和神经胶质细胞构成(cf. p9)12 代谢/生物转化 (Metabolism/Biotransformation) 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤及肾步骤：分两阶段(酶促)进行生物转化本质在体内温和环境中，药物经由酶促作用形成极性高而易于排泄的新化合物期反应 (Phase II)内源性葡糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或期反应形成的新功能基团共价结合成高极性分子(易被肾脏排泄)期反应 (Phase I)经由氧化、还原、水解等引入/暴露特定的基团如-OH、-NH2、-SH等，生成极性增高的代谢产物(大多无活性)13酶催化反应类型专一性酶催化具有很强选择性、活性很高的酶类 - 胆碱酯酶(AChE)灭活乙酰胆碱 - 单胺氧化酶(MAO)转化单胺类药物非专一性酶催化 (cf. Tab. 2-1)主要指肝细胞中的微粒体混合功能氧化酶系统(肝药酶)，由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(CYP)组成，参与内源性物质和外源性物质如药物的代谢(phase I)14肝药酶催化反应模式Cytochrome P450 cycle in drug oxidationsRH2 + NADPH + H+ + O2RHOH + NADP+ + H2O本质上是底物RH2经由单加氧反应形成羟化产物，故亦称为细胞色素P450单加氧酶系统+ H+肝药酶特性- 选择性低，能催化多种药物转化- 变异性较大，常因遗传、年龄、 营养和疾病等机体状态的影响而 存在明显的个体差异- 酶活性易受外界理化因素影响(cf. Fig. 2-4)15生物转化导致药理活性改变灭活 (inactivation) 大多数药物在转化后其代谢产物 的药理活性会减弱或无活性活化 (activation) 少数药物经转化后会出现药理活性， 是为前体药物(Pro-drug)，可避免 口服给药时首过消除对药物的灭活原形药物(parent drug)经生物转化后生成的代谢产物具有多种形式，其药理作用可能减弱或加强、甚至出现毒性(转化解毒)16 排泄 (Excretion) 药物及其代谢产物经由排泄/分泌器官排出体外的过程排泄途径 - 肾脏(主要) - 消化道 - 肺 - 皮肤 - 唾液 - 乳汁等17 酸性 碱性(两种非特异性转运机制)99%的H20和脂溶性药物尿 1ml/min肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 (被动)重吸收肾脏排泄Kidney excretion特异性转运机制(cf. p14)肾小管内-外浓度差 相等 逐渐升高 最大(eg. Glc/AA)自学18LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄Biliary excretionBile duct- 由肝细胞分泌到胆汁中 的某些药物与葡糖醛酸 结合并排入小肠后，可 被酶再次水解成原形药 物并被肠粘膜上皮细胞 重吸收而经由肝门静脉 返回体循环，相应延长 血药浓度的维持时间- 与肾脏类似，肝脏也能 用主动转运方式将药物 及其代谢物从胆汁排泄肝肠循环hepatoenteral recycling&自学19 药物消除速率dC/dt = - kCn- 一级消除 (First order elimination) = 恒比消除：药物浓度按恒定比例消除 n = 1 dC/dt = - kC- 零级消除 (Zero order elimination) = 恒量消除：药物浓度按恒定量/速率消除 n = 0 dC/dt = - k三、药物消除动力学 Elimination Kinetics20消除 5U/h 2.5U/h 1.25U/h 2.5U/h 2.5U/h 2.5U/h Ct = C0eketCt = k0t + C0转运/消除速度与浓度差成正比 (大多数药物在体内均如此)消除半衰期为常数：t1/2 = 0.693/k药物达一定浓度且机体消除能力达最大后的消除动力学：因消除能力饱和，单位时间的消除药量不变，故消除速度与药物浓度无关21 少数药物具有混合速率苯妥英、水杨酸和乙醇等在用药量大时会超过机体的最大消除/极限速率，使单位时间内的血药浓度只能按照恒定的极限量消除而表现为零级动力学，但随着血药浓度的逐渐降低也可相应转化为一级动力学消除低浓度 (10mg/L): 零级22药物的血浆浓度随时间推移而发生的变化可用时量曲线表示：以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标作图time-concentration curve- 循环血液是药物和代谢物在体内 吸收、分布、代谢和排泄的媒介- 达到动态平衡时，各种体液、组织 和靶标部位的药物浓度与血药浓度 有着固定的比例关系- 有些体液难于采集，而血药浓度具 有代表性且外周血的采集很便利， 因此在实验中成为最常用的样本四、体内药物的药量-时间关系Time course of drug concentration 23 时量曲线变化规律药物代谢排泄相后期药物吸收 消除峰浓度药物吸收 = 消除药物的吸收、分布、代谢和排泄之间没有严格的分界线最小效应浓度24可借用酶动力学的M-M方程来描述血药的时量曲线变化- 酶促反应速率 v 相当于以动态表达血药浓度 随时间变化的速率- 酶促反应最大速率 Vmax 相当于药物消除的 最大速率- 米氏常数 Km 相当于消除速率为最大速率一半 时的药物浓度- 底物浓度 s 转为血药浓度，负号表示其浓度 随时间下降(cf. p19)dCdt=Vmax CKm + C25时 间 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 一次给药(cf. Fig. 2-9)26hrs Plasma concentration 达峰时间 (Tmax) 给药后达到峰浓度的时间多为2 hrs (13)曲线下面积 (ngh/mL) 药物的体内总量AUC(Area under curve)峰浓度 (Cmax) - 一次给药后的最高浓度 - 此时吸收和消除达平衡27 多次给药 临床上借此使血药浓度达有效范围 - 稳态血药浓度 (steady-state concentration)Css-max MEC稳态浓度- 与给药间隔和剂量相关- 与生物利用度和清除率相关 约经45个半衰期 达到时间与剂量无关 稳态28五、药物代谢动力学重要参数Important parameters in pharmacokinetics时量曲线经由数据处理可以得到药物在体内吸收、分布及消除各个环节的相关参数，用以定量描述药物的体内过程以及给药后血药浓度的变化规律等，对于调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应具有重要的临床应用价值- 消除半衰期 - 血浆清除率- 表观分布容积 - 生物利用度29 消除半衰期 (t1/2) Half-time为血药浓度下降一半所需的时间 ct/c0 = 1/2- 按一级速率消除的药物的t1/2为一恒定值， 不因血浆药物浓度高低而变化： t1/2 = 0.693/k- 按零级速率消除的药物的t1/2不是固定值， 可随药物浓度的变化而改变： t1/2 = 0.5 c0/k30 一级速率消除时的体内药量变化- 就一级速率消除药物而言，体内药量每隔t1/2 即消除一半- 单次给药后经过5个t1/2，体内药量已基本消除 完毕：剩余量5%- 若以每间隔1个t1/2重复给药，体内的药物剩余 量在经过5个t1/2时可达96.9%，而此后无论重 复给药多少次，能够达到的最高药物累积量将 逼近初始给药量的一倍(200%)31t1/2的意义- 反映机体消除药物的能力/快慢程度- 与药物转运和转化的关系为：一次用药经过5个t1/2 后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%，而每间 隔一个t1/2用药一次，5个t1/2后体内药物的累积量即 可达稳态浓度97%- 通常按t1/2长短将药物分为5类：超短效24 h- 若肝肾功能不良而影响到消除速率常数Ke值变小， 药物的t1/2将相应延长32 血浆清除率 (CL)Plasma clearance为肝、肾等器官的药物清除率总和，相当于单位时间内有多少容积血浆的药物被清除(L/h或L/(kgh)CL = Ke Vd = c0 Vd / AUC = D0 / AUC- 取决于肝、肾等器官的清除能力 CLT = CLL + CLK + CLO- 肝功能主要影响脂溶性药物的清除- 肾功能主要影响水溶性药物的清除33 表观分布容积 (Vd)Apparent volume of distribution- 为假设体内药物均匀分布时由血药浓度推算 得到的药物分布体液容积(L/kg)- 静脉注射给药时测定最为简便： Vd = D0/c0 = D/c (与血药浓度反相关)- 由于实际上体内药物并非均匀分布，故Vd不 代表药物在体内分布的真实体液容积Vd的意义 (cf. p23)- 代表药物透膜转运及分布至体内各部位的特定常数， 取决于药物自身的理化性质- 反映药物剂量与血药浓度的相关性，可用以估算出 应当给予的药量(De=Vdce)及体内药物的存留量(Dr=Vdcr)34 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重成人 总总体液量：46L 药 物 特 性 Vd 甘露醇 不能透过血管壁，静注后分布于血浆 0.06 链霉素 不能透过细胞壁，口服不吸收 0.25 静注后分布于细胞外液 异烟肼 分布于细胞内、外液 0.67 利福平 穿透力强，分布达全身体液 0.97 和脂溶性组织 氯 喹 富集于肝、肺和脾等 115超过机体容积多倍的Vd 值意味着药物在某些器官/组织的高浓度积蓄35 生物利用度 (F) Bioavailability药物经血管外(ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数- Absolute F 血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的 AUC(iv)比值的百分数- Relative F 相同给药方式下测试药物的AUC(test) 与标准药物的AUC(standard)比值的百分数36 生物利用度的吸收速率有些药物的不同制剂即使其曲线下面积AUC相等，但相应曲线的形状却并不相同，表现为峰浓度Cmax及达峰时间Tmax各异，而后者主要是由于这。