医药洁净厂房运行管理与验证课件.ppt

医药厂房洁净系统运行管理与验证中国电子系统工程第二建设有限公司中国电子系统工程第二建设有限公司 内容内容1. HVAC1. HVAC系统简介系统简介1.1、HVAC系统控制的项目； 1.2、组成； 1.3、常见系统2. HVAC2. HVAC系统日常运行管系统日常运行管理与监控理与监控2.1、HVAC系统日常运行管理与监控； 2.2、常见消毒方法；3.3.洁净室维护结构介绍洁净室维护结构介绍3.1、围护结构组成3.2、维护结构组成部分介绍4.4.净化空调系统的验证净化空调系统的验证4.1、验证项目； 4.2、验证方法； nHVAC ：Heating Ventilation and Air Conditioning（供热通风与空气调节）n空气净化空气净化: :通过空气净化过滤单元，去除空气中的微粒子、细菌，从而达到药品生产所需的环境HVACHVAC的概念的概念HVACHVAC控制项目控制项目n风量、换气次数 影响洁净度和舒适度；n新风量 影响人员舒适度n层流风速 影响洁净度和微生物 n HEPA泄漏检测 影响洁净度和微生物n静压差 影响洁净度和微生物n照度 影响产品的工艺条件 n室内温度和相对湿度 主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响n噪声 影响人员舒适度n系统自净时间 代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；影响洁净度和微生物n悬浮粒子和微生物 影响洁净度和微生物n气流影像： 影响洁净度HVACHVAC系统系统的组成的组成洁净室 洁净空气处理单元冷源热源5全新风系统全新风系统新、回风混合系统新、回风混合系统低低湿度工艺、带消毒排风系统湿度工艺、带消毒排风系统8除湿机 需要处理的湿空气通过缓慢转动的转轮,湿空气中的水份被转轮中的吸湿材料吸收变成干空气,经过除湿后的干空气再送入待除湿和调温的房间。

在湿空气被干燥的同时，另一部分再生空气经加热器加热后经转轮迎风面的再生区域，将转轮从被处理湿空气中吸收的水份排走由于转轮的缓慢旋转，使除湿和再生得以连续进行再生蒸汽加热9蜂窝状蜂窝状蜂窝状蜂窝状 硅胶硅胶硅胶硅胶房间单独控制温度系统房间单独控制温度系统排风10HVACHVAC系统的日常运行管理与监控系统的日常运行管理与监控日常运行管理：日常运行管理：n洁净空调机组：过滤器状态、风机运行状态（启停、频率）、异常声音、轴承润滑、皮带松紧程度、阀门开度（湿度、温度、风量等）；n冷却系统：温度、压力、异常声音、润滑、皮带松紧程度、水质管理；n冷冻系统：温度、压力、水质管理；n水泵：异常声音、润滑系统的监控管理：系统的监控管理：n房间静压（压差）；n系统的温湿度；n微粒子；n风速11 HVACHVAC系统空气过滤器的类型及性能系统空气过滤器的类型及性能初效过滤器：5um颗粒过滤效率在2080%亚高效过滤器：0.5um颗粒过滤效率在9599.5%粘贴抗粘贴抗击击捕捉捕捉扩散扩散惯性分离惯性分离静电吸附静电吸附过滤原理过滤原理中效过滤器：1um颗粒过滤效率在2070%安装方式高效过滤器（HEPA）：0.3um颗粒过滤效率大于99.99%12过滤器的更换周期过滤器的更换周期n初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，更换周期：过滤器压损为初阻力的2倍；风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、送风机的频率来判断）。

n高效过滤器：定期PAO检漏测试，如果 有泄漏修补或者更换；定期检测风速、风量， 如果不能满足要求时更换；基于室外空气质量，过滤 器压损为初阻力的2倍， 需要更换HEPAHEPA的容尘量的容尘量13苏州大冢制药有限公司高效过滤器完整性测试PAO测试方法测试方法-发尘发尘热发尘：由气相物质凝结成的单分散相气溶胶冷发尘：由有压缩空气通路的喷嘴雾化得到多分散相气溶胶14PAOPAO测试方法的标准和依据测试方法的标准和依据15药品生产洁净区域分区原则EU-GMP 、FDA、2010版GMP洁净分区标准示例160+大气压 15 Pa30 Pa45 PaMP人员进出气闸物料进出气闸非洁净区域 D 类区域(100,000) C 类区域(10,000)B 类区域(100乱流)A 类区域(100单向流)0+PMPMM+1万级 10万级 A级B级非洁净区域CD级别级别应应用用A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域C级、D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

无菌药品的生产操作环境无菌药品的生产操作环境17洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌18洁净度（洁净度（1 1）洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0m A级(1)352020352020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定附录1 无菌药品第九条n 为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。

B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8测试方法可参照ISO14644-1n 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降在单向流系统中，应采用等动力学的取样头n 动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试 19洁净度（洁净度（2 2） 附录附录1 1无菌药品第十条无菌药品第十条 应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：n根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控n在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

n在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量20洁净度（洁净度（3 3）n悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响 n日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同 n在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应进行调查n应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求21洁净度（洁净度（4 4）洁净度（洁净度（5 5）三种洁净度状态，我国GMP为静态确认（生产设备已安装好并能运行且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人状态下，经过1520 分钟的短暂自净清洁后的状态） FDA与欧盟为动态确认状态示意图空气静压箱空态-as built功能间空气静压箱静态-at rest功能间空气静压箱动态-in operation功能间空气静压箱连续取样监测点动态监控检测功能间22传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内微粒监控的设置微粒监控的设置灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。

正确的取样点位置：靠近传送带23风速风速24 附附录录1无菌无菌药药品品：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态单向流系统在其工作区域必须均匀送风，截面风速为0.36-0.54m/s（指导值）应有数据证明单向流的状态并经过验证备注：A级为单向流，B、C、D级为乱流25气流形式及影响气流形式及影响1 25单向流单向流/ /层流层流将脏空气置换将脏空气置换乱流乱流- -紊流紊流 将脏空气稀释将脏空气稀释0.4520% m/s（指导值）（指导值）气流形式及影响气流形式及影响2 26 1、 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）应有数据证明单向流的状态并经过验证2、 附录1无菌药品第三十三条 ：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的影像文件） 换气次数换气次数1米米2.5米米0.45米米/秒秒v设设高高效效过过滤滤器器的的面面积积为为1米米2，从从送送风风口口到到被被保保护护面面的的距距离离为为2.5米米，按按送送风风速速度度0.45米米/秒计秒计v每每小小时时送送风风量量相当的换气次数：相当的换气次数： 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3（1m22.5m）= 648次次/小时小时v乱乱 流流 100级级 ，一一般般30-50次次/小小时时工作面工作面附录附录1 1无菌药品无菌药品第九条第九条 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

风速均匀性风速均匀性V=0.40V=0.46V=0.41V=0.40V=0.40V=0.47V=0.40V=0.42V=0.47V=0.42V=0.46V=0.4V=0.44V=0.40V=0.45V=0.47平均风速：V=0.43m/s；风速的均匀率：9.5%27送风均匀性不好的单向流洁净区需要更高的送风速度才能维持所需求的洁净度，从而增加运行能耗苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间送风量、换气次数、系统自净时间n送风量：送风量： 医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值： 为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量 根据热、湿负荷计算确定的风量 向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要28苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间送风量、换气次数、系统自净时间换气次数的计算必须考虑到满足 “空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。

29洁净等级洁净等级换气次数换气次数FDA和ISPE的CNC（EU D级动态标准）级空间6到20 AC/hrISO8级（EU C级动态标准）空间20到40 AC/hrISO7级（EU B级动态标准）空间40到60 AC/hrISO5级（EU A级）空间气流速度和形式苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间送风量、换气次数、系统自净时间自净时间：自净时间是系统自净能力的体现，在系统受到污染或重新启动时，系统能达到相应的洁净度等级所需要的时间范围：一般仅针对B级区以及C级区30温湿度温湿度31附录附录附。