引导骨再生的原则与研究进展.docx

引导骨再生的原则与研究进展引导骨再生（guided bone regeneration, GBR）,只经历了 20年就建立了独立的理论体 系与临床程序，为骨缺失（或骨量不足）种植位点的新骨再生创造了条件，以实现种植修复效 果的长期稳定GBR再生新生骨量，其目的并不是单纯为种植体获得长期稳定的骨结合，同时 要完成骨轮廓扩增以实现长期稳定的美学效果冃前，引导骨再生己经超越了种植外科的范 畴，也应用于牙槽外科中的骨缺损重建一、引导骨再生的发生与发展Daniel Buser是引导骨再生的卓越贡献者，将GBR的20年发展历程划分为发展阶段和常 规应用阶段⑴1. 引导骨再生的发展阶段受到屏障膜用于牙周组织修复的引导组织再生（Guided tissue regeneration, GTR）的启 发，在牙种植治疗中应用屏障膜引导骨再牛开始使用的是生物惰性不可吸收膜，主要是钛 膜和膨体聚四氣乙烯（expanded polytetrafluoroethylene, ePTFE）膜在1980年代后期由Nyman和Dahl in领导的小组开始将ePTFE应用于骨再生的系列性实 验研究，并获得了一个肯定的结论^,即：ePTFE膜所建立的隔离的空间，屏障膜有利于促 进血管原和骨原细胞从骨髓腔增殖到缺损空间而不受到成纤维细胞的干涉。

这一结论被 Schenk等的犬实验所完美证实⑸在1990年代初期开始将ePTFE膜用于种植体植入同期或分阶段的GBR程序（Nyman等 1990）同期GBR手术主要用于即刻种植& 7或存在牙槽嵋顶裂开式骨缺损的延期种植⑻，再 生缺损的种植体周围骨分阶段的治疗方案应用于牙槽骨宽度或高度不足的延期种植病例， 先进行骨增量，经过6〜9个月的愈合期后进行第二次手术植入种植体⑼GBR获得了成功的 水平向和垂直向骨增量效果，但存在难以避免的并发症川：软组织裂开产生的膜暴露，会导致 骨增量区的局部感染，影响GBR治疗效果、甚至失败；疏水性屏障膜在术中塑形困难，并需 要用微螺钉固定；需要取出屏障膜的第二次手术2. 引导骨再生的常规应用阶段在1990年代中期，借鉴GTR首先提出的生物可吸收膜技术问和之前应用生物惰性不可 吸收屏障膜的临床经验，同时展开了生物可吸收屏障膜（主要是胶原膜）与骨充填材料联合 应用的实验和临床研究，获得可预期的骨再生效果骨缺损的GBR位点和无骨缺损位点的种 植治疗相比较，获得了相似的种植体存留率Clh 121,引导骨再生进入常规应用阶段过去的10 年间，GBR技术已经成为种植治疗中局部骨缺损再生的标准措施Y二、引导骨再生的生物学基础任何骨损伤如骨折、缺损和植入种植体等，都可通过刺激和激活骨生长因子（包括成纤 维细胞因子、血小板生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、生长激素和骨形成 蛋白等），发生骨激活（bone activation）⑴，使位于邻近骨组织（骨髓基质、骨膜、骨内膜 和皮质骨小管）中的骨原细胞（前体成骨细胞和多能干细胞），直接转化为成骨细胞，在与现 存骨接触处进行原位成骨。

这种非凡的骨组织再生潜能，能够完美地恢复原有的结构和机械 特性但某些条件下，这些能力会受到限制、甚至丧失例如：（1）新生血管不能长入骨缺 损区；（2）血凝块的机械稳定性差，或肉芽组织长入骨缺损区；（3）缺损过大，超过了骨缺 损修复性再生的临界值；（4）高增殖能力竞争组织（纤维结缔组织等）的激活和侵入.因此, 引导骨再生为保护和促进骨缺损的修复性再生提供了新途径1. 屏障膜保护骨再生在机体的各类组织中，骨原细胞迁移速度较慢，骨组织的生长和修复相対缓慢而成纤 维细胞和上皮细胞迁移速度较快，有机会更快地占据缺损空间，在发生骨修复之前更快地形 成软组织GBR的生物学机制就是将屏障膜置于软组织与骨缺损Z间建立生物屏障，阻止干扰 骨形成比迁移速度较快的结缔组织细胞和上皮细胞进入骨缺损区，而使来源于周围骨组织的 骨原和血管原细胞增殖、并长入屏障膜下方血凝块占据的骨缺损区，使其优势生长，同时保 护血凝块，减缓组织压力，实现缺损区的骨修复性再生换言之，屏障膜建立了一个隔离空 间，允许骨组织在一个无干扰、受保护条件下发挥其超强的自然愈合能力2. 骨移植材料促进骨再生当骨缺损的形态和大小超出自身修复性再生的临界状态时，通常要在缺损区植入骨移植 材料促进骨再生，这依靠三种生物学机制冋：骨生成(osteogenesis)、骨诱导 (osteoinduction) 和骨弓|导 (osteoconduction)。

1) 骨生成：移植到骨缺损的生物材料含有成骨细胞和前体成骨细胞(precursor osteoblast),可以在骨缺损区建立骨形成中心，并在此基础上进行骨塑形和骨改建例如： 自体骼骨和骨髓移植等2) 骨诱导：在一种或多种骨诱导因子的影响下，局部未分化的间充质细胞分化为骨形 成细胞(bone-formation cells),分泌骨基质形成新骨目前得到临床证实的骨诱导因子为 骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs),以及含有BMPs的自体骨和脱矿骨基质(demineralized bone matrix, DBM)等移植材料3) 骨引导：骨移植材料在骨缺损处形成支架，引导骨原细胞和血管原细胞形成新骨 之后，移植材料逐渐吸收并被新骨所取代骨移植材料包括自体皮质骨、同种异体骨、异种 骨和异质骨等理想状态下，修复性骨再生依靠三种生物学机制的共同参与：①缺损周围的骨组织能够 提供和分化为具有骨形成能力的细胞；②存在骨诱导因子，激活未分化间充质细胞，使其分 化为破骨细胞；③有组织可以长入的支架，形成骨引导环境，促进前体成骨细胞分化为成骨 细胞，形成骨三、屏障膜1. 屏障膜的基本要求屏障膜(barrier membrane)屏障膜是引导骨再生的先决条件，在引导骨再生中起着重 要作用，所选择的屏障膜要能够满足如下基本要求。

1) 生物相容性：屏障膜降解过程和最终产物无害，不影响新骨形成和新骨质量2) 细胞隔离：应用屏障膜的主要冃的是细胞隔离，阻止结缔组织细胞进入将要发生骨 再生的区域，保护来源于周围骨组织的血供以及血管原和骨原细胞3) 组织整合：屏障膜具备和表面的软组织的整合能力，降低软组织裂开的可能性，并 增强机械稳定性4) 制造和维持空间：屏障膜在愈合期创造和维持充足的骨再生空间屏障膜抗塌陷关 键因素是膜的刚度以及是否可吸收和吸收的速率骨移植材料是防止屏障膜塌陷的有效途径5) 术中的可操作性：生物可吸收膜(尤其是胶原膜)具有亲水性，一旦浸润血液可以 即刻粘附于缺损区周围骨组织和骨移植材料表面而由于不可吸收膜的刚度和疏水特点，必 须用螺丝或钉进行固定6) 并发症的易感性：不可吸收膜存在提前暴露的高风险⑷，可能导致创口感染并继发 骨再生不良的结果而生物可吸收胶原膜提前暴露的风险较低，o2. 屏障膜的分类屏障膜被分为生物惰性不可吸收膜和生物可吸收膜两大类别1) 不可吸收膜(nonresorbable membrane)：主要包括ePTFE膜(和钛加强型ePTFE 膜)、钛膜和微孔滤膜等，动物实验及临床应用最多且有较肯定效果的是ePTFE膜。

ePTFE膜 具有相互交通的孔隙，呈生物惰性、不易发生软组织整合膜由内外两层构成：内层柔韧， 包围骨缺损和种植体，保护创口并维持膜下骨缺损I可隙；外层坚硬、孔径偏大，与表面黏膜 相连，增加膜的稳定性内层与外层之间为相互交通的特定孔隙(通常直径约为50 um),孔 的大小可以允许细胞和小•血管长入，多数是与细胶原纤维和小毛细血管相关的成纤维细胞尽管临床和实验研究证明用不可吸收膜能够获得高质量的骨再生效果问，但在创口愈合 过程中的创II裂开会引起膜暴露、细菌定植、创II感染、甚至需要提前将膜取出的系列并发 症反应，将导致的骨再生不良和失败不可吸收膜的另一个主要缺点是需要二次手术将其取 ill,这将增加患者的痛苦和费用，并且存在因翻瓣导致再生的牙槽悄顶骨组织发生部分吸收 的风险2）生物可吸收膜（bioresorbable membrane）：生物可吸收膜是GBR进步的最显著性 标志，可以广泛用于多数临床指征，骨再生效果获得了实验和临床研究的充分证实生物可 吸收膜的优点包插网：显著降低早期膜眾霧的并发症风险；不需要収膜的第二次手术，降低 了患者的痛苦；随时可以进行外科手术安装基台，而生物惰性不可吸收膜，基台安装必须与 取膜同时进行。

生物可吸收膜主要分为合成的聚合膜和动物源性胶原膜两大类型聚合膜为人工合成脂类聚酯（polymeric membrane）膜,包括聚乙醇交酯（PGAs）、聚乳 酸交酯（PLAs）和二者的共聚物，以及聚二氧六环酮和三亚甲基碳酸酯等这些人工合成材料 的优点是在严格控制的条件下可以大批量生产，并II能够通过三竣酸循环完全生物降解为二 氧化碳和水但在降解过程中可能发生炎症和异物反应，甚至需要进行外科清创并将其取出 [20]O动物源性胶原膜（collagen membrane）源于I型胶原（I型胶原为牙周结缔组织的主要 成分）或者为I型和III型胶原的组合市场上胶原膜来源包扌舌牛肌腱、牛真皮和猪真皮等 胶原材料作为屏障膜具有显著多优点⑴，包括凝血性、牙周韧带的成纤维细胞和牙龈成纤维细 胞的趋化性、免疫原性弱、易于操作、直接成骨和具备增加组织增厚的能力目前，临床广泛应用的屏障膜为动物源性胶原膜其中，Bio-Gide胶原膜占有绝对优势 的地位，能够满足屏障膜的基本要求21，221o Bio-Gide胶原膜由猪的I型和III型胶原构成，为 双层结构、非交联性胶原膜外层致密，可防止纤维结缔组织长入内层粗糙、多孔，朝向 种植体，可以稳定血凝块，为成骨细胞的粘附和骨沉积提供支架，引导骨组织再生。

由于胶 原膜为非交联的天然胶原组织，本身就可以成骨（图1）胶原膜的挺度较差，为防止膜的塌 陷，需与骨移植材料合用，维持新骨形成的空间胶原膜暴露的风险很低，即使一旦发生膜 暴露，创面可以在2〜4周内发生自发性再上皮化冏，成骨能力不足和失败的风险较低图1四、骨移植材料1. 骨移植材料的基本要求骨移植材料包括自体骨和骨代用品（同种异体骨、异种骨和异质骨）两大类型，在引导 骨再生中的应用目的如下：支撐屏障膜，避免其塌陷；作为骨原和血管原细胞从周闱骨组织 长入缺损区的支架；增强骨激活作用；为抵抗表面软组织压力提供机械性保护；保护新增骨 量，避免其吸收因此，骨移植材料应当满足如下基本要求Y（1） 生物相容性：骨代用品要避免传播疾病或产生免疫反应的风险2） 合理的孔隙度：骨代用品本身应该具备合理的孔隙并且相互交通，引导血管长入 通常认为理想孔径约为100〜500 u mo（3） 表面特性：骨代用品的表面特性取决于其化学成分、微孔性、表面粗糙度、结晶形 状和大小等这些表面特征対于初始的纤维蛋白吸附、成骨细胞和破骨细胞附着以及类骨质 沉积至关重要，因此骨代用品的表面特征应该类似于人体骨组织4） 组织整合：通过血凝块，骨代用品应当具备在颗粒之间（图2）以及颗粒与基骨、 种植体表面（图3〜图5）、屏障膜之间快速组织整合能力，增强机械稳定性。

图2,图3,图4,图5（5）维持新骨的成熟：在新骨形成过程中，骨代用品缓慢吸收、低替代率、甚至不吸收, 长期维持骨增量区域三维空间的体积与稳定，有利于理想的骨改建和骨塑形2. 骨移植材料的分类（1） 自体骨移植：尽管在过去20年间，自体骨移植已受到了骨代用胡的挑战，但仍然 是最好的骨移植材料，是骨缺损重建的金标准创自体骨的供区主要包括骼骨、下颌升支和须部等少量供骨可以取自前鼻悄、上颌结节、 术野暴露的骨面和种植窝制备过。