产25t美罗培南原料药精制工段结晶工序车间设计开题报告.doc

重庆科技学院毕业设计（论文）开题报告题 目 年产25t美罗培南原料药精制工段结晶 工序车间设计 学 院 化学化工学院 专业班级 制药工程2012-02 学生姓名 段凤娟 学 号 2012442645 指导教师 陈 楠 2016年 03 月 17日开题报告填写要求 1.开题报告作为毕业设计（论文）答辩委员会对学生答辩资格审查的依据材料之一此报告应在指导教师指导下，由学生在毕业设计（论文）工作开始后2周内完成，经指导教师签署意见及系主任审查后生效2.开题报告内容必须用黑墨水笔工整书写或按教务处统一设计的电子文档标准格式（可从教务处网址上下载）打印，禁止打印在其它纸上后剪贴，完成后应及时交给指导教师签署意见3.学生查阅资料的参考文献理工类不得少于10篇，其它不少于12篇（不包括辞典、手册）4.“本课题的目的及意义，国内外研究现状分析”至少2000字，其余内容至少1000字毕业设计(论文)开题报告1.本课题的目的及意义，国内外研究现状分析 1.1本课题的目的及意义目的是针对美罗培南无菌原料药精制工段结晶工序的车间进行设计，以达到提高美罗培南无菌原料药的晶体的质量，降低生产成本，提高美罗培南生产效益。

1.2国内外研究现状分析 美罗培南(meropenem)是近年来新发现的合成碳青霉烯类β-内酰胺抗生素，是日本住友株式会社开发的品种，1995年1月以商品名“Merrem”(美平)上市[1]美罗培南的结构如图1，由于美罗培南为4位取代的碳青霉烯，对肾 图1.美罗培南结构图脱氢肽酶（DHP）稳定，不需要酶抑制剂，但其抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应[2]临床上用美罗培南治疗多种不同的细菌感染，包括下呼吸道、腹腔内、泌尿道和软组织感染、脑膜炎和败血症及肺炎等[3]国内外研究表明，美罗培南单药治疗的效果较其他抗菌药好而在临床上广泛应用在样本医院使用的 262 个抗感染药物中，美罗培南在购入金额领先的前 30 个抗感染药物位居第三[4]住友制药（苏州）有限公司生产的美罗培南以“美平”于1999年在我国上市目前，国内拥有美罗培南原料批文的厂家有上海新亚药业有限公司、重庆天地药业有限责任公司、西南合成制药股份有限公司、石药集团河北中润制药有限公司、浙江海正药业股份有限公司、深圳市海滨制药有限公司等；而拥有美罗培南制剂批文的厂家有上海新亚药业有限公司、海口市制药厂有限公司、深圳市海滨制药有限公司、石药集团中诺药业（石家庄）有限公司、浙江海正药业股份有限公司等。

从2008年统计的数据来看，在医院终端市场上美罗培南的销量约10.1亿元，深圳海滨始终领跑市场，09年销量约4.356亿元，年均增长率达到35%，09年市场份额预计达到43%，日本住友紧随其后，年均增长率也达到35%，09年市场份额34%，石药集团中诺药业的美罗培南舒罗克2007年才进入市场，但增长迅速，09年市场份额已达到11.26%，销售约1.14亿元精制工段结晶工序，是无菌原料药生产中的无菌操作工艺的关键工序之一应用的关键技术工业结晶技术工业结晶技术，是一种能量消耗低，产品质量高地分离技术，被广泛应用于化工、精细化工、制药、生物和高效物质的生产过程随着国际化工市场的竞争日趋激烈，要求化工产品的质量不断提高而成本则不断降低因此，人们研究开发新的结晶技术过程中更加重视结晶方法的选择在工业上常用的结晶方法有冷却法、蒸发法、真空冷却法、盐析法、反应结晶法等，而工业结晶的新技术主要集中在熔融结晶,反应沉淀结晶以及溶液结晶方面1）冷却结晶法冷却法的结晶过程是基本上不去除溶剂，而是使溶液冷却降温成为过饱和溶液；此法适用于溶解度随温度降低而显著下降的物系蒸发法是除去一部分溶剂的结晶方法，它使溶液在加压、常压或者减压加热蒸发而浓缩以达到过饱和；此法主要适用溶解度随温度的降低而变化不大的物系或者具有逆溶解度的物系。

真空冷却法是使溶剂在真空下闪蒸而绝热冷却，实质上是以冷却和去除一部分溶剂的浓缩两种效应来产生过饱和度张海涛, 李定或[6]采用冷却结晶法对碳酸二苯酯/ 苯酚体系中碳酸二苯酯的分离和精制进行研究，结果表明:实验中冷却析出的晶体为碳酸二苯酯,一步结晶即可得到碳酸二苯酯的含量在90%上的晶体2）盐析法盐析法是向物系中加入某些物质来降低溶质在溶剂中的溶解度，这也是工业中常用的方法之一，加入的物质可以是固体，也可以是气体或者液体，这些物质往往叫做稀释剂或者沉淀剂；对所加物质的要求为：能溶解原溶液中的溶剂，但不溶解被结晶的物质，而且有必要时溶剂与沉淀剂的混合物易于分离气体与液体或者液体与液体进行化学反应以产生固体沉淀，这在化工中是常见的情况，这显然是反应产物在液相中的浓度超过过饱和度的结果；小心控制过饱和度，也可获得符合粒度分布的要求的晶体产品岳喜庆, 冯巧萍[7]等选用饱和硫酸铵对血清中免疫球蛋白进行粗提的盐析方法提取得到免疫球蛋白,最好的产品回收率为91%3）熔融结晶法由于石油化工、精细化工及生化、医药行业的发展，对工业结晶新技术提出了迫切的要求，我国也不断在发展工业结晶的新技术，主要集中在熔融结晶，反应沉淀结晶和溶液结晶等方面。

熔融结晶，大多数石油化工、精细化工等过程产物都含有副产品、溶剂或其它杂质的混合物, 产品均需经分离或提纯步骤比较不同的分离方法,新型的熔融结晶技术独具特点：低能耗，结晶相转变潜能仅是精馏的1/ 3—1/ 7；低操作温度；高选择性，可制取高纯或超纯 ( ≥99. 9%色谱纯产品) 产品；较少环境污染例如利用减压蒸馏与熔融结晶方法提纯人造麝香[8]、间苯氧基苯甲醚[9]、进行MDI精制[10]、二氯苯的分离[11]等4）反应结晶法反应结晶法属传统结晶方法之一并已开发研究多年，近年来越来越受到人们的重视；反应结晶，也称为沉淀结晶，是利用化学反应将生成的难溶或不溶物质分离出来的过程林丹[12]对硝酸硫胺反应结晶（沉淀）过程进行了系统的理论和实验研究，改进了硝酸硫胺结晶生产工艺,优化了结晶过程,提高了产品的质量及过程收率5） 溶液结晶法 溶液结晶是通过改变操作条件或添加晶种使溶液体系中关键成分的溶解度发生变化，使体系由稳定状态向非稳定状态转变，促使新相的生成，达到结晶物质与体系中其他物质分离目的的结晶方法余丽秀, 郑怀升等[13]对溶液结晶法制五水偏硅钠进行了研究，得出了用此种方法得到的晶体粒度较喷雾干燥法与熔固结晶法得到的晶体粒度好。

高静[14]也对溶液结晶法分离人造麝香进行了研究，最后其实验结果与理论计算相似，表示溶液结晶法对人造麝香的分离有良好的效果基于溶液结晶法的良好效果以及操作简便，本次设计中采用溶液结晶法对美罗培南进行结晶近年来，研究者们除进一步完善传统结晶方法外，仍在不断探索新的结晶方法，如Tung和Epstein等将冲击喷射结晶法应用到药粒制备工艺中[15]如齐涛等[16]研究了冷却剂酒精在高粘度高浓度的蔗糖水溶液中直接接触汽化传热过程，探讨了酒精汽化冷却法制取蔗糖的结晶成核过程华南理工大学也曾对微波辅助结晶法进行了研究另外还有人研究了在结晶釜中加入结晶调节剂等添加剂以改善晶体性能、提高产品纯度的结晶方法通过对不同的结晶方法进行比较，本次设计采用的结晶技术是冷却结晶法参考文献：[1] 夏俊亭, 李凯, 李贵珍等. 碳青霉烯类抗生素的研究进展[J]. 广州化工, 2009, 37(4): 65-66.[2] 梅开城, 王睿. 碳青霉烯类药物抗生素后效应研究概况[J]. 中国新药杂志, 1999, 8(11): 727. [3]Jeffrey L. Blumer.Meropenem: evaluation of a new generation carbapeneml[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 1997, 8：73-92. [4] 侯勇, 干荣富. 2013年上半年22地区样本医院使用抗菌药物分析[J]. 上海医药, 2013, (23): 28-31, 32. [5] Rojkow ski Z H,cd.Proceedings of 21th Symposium on Industrial Crystallization, Warsaw, Poland, 1993. 1013-1036. [6] 张海涛, 李定或, 吴广文, 等. 冷却结晶法分离和精制碳酸二苯酯[J]. 武汉工程大学学报, 2006, 28(1): 12-15. [7] 岳喜庆, 冯巧萍, 张和平, 等. 牛血清免疫球蛋白的盐析法提取与纯化[J]. 中国乳品工业, 2005, 33(3): 16-21. [8] 叶青, 王车礼, 裘兆蓉. 减压蒸馏-熔融结晶耦合装置提纯人造麝香的研究[J]. 现代化工, 2001, 21(1): 32-35. [9] 耿斌. 采用蒸馏和熔融结晶联合装置来提高MPBA的含量[J]. 化工进展, 1999(2): 25-27. [10] 钱伯章, 苏尔寿. 开发MDI提纯工艺[J]. 精细石油化工进展, 2003, 4(3): 21. [11] 吕永梅. 二氯苯生产技术进展与发展趋势[J]. 染料工业, 2002, 39(2): 12-15. [12] 林丹. 硝酸硫胺反应结晶(沉淀)研究[D]. 天津大学, 2002. DOI: 10. 7666/d. y456801. [13] 余丽秀, 郑怀升, 赵以培, 等. 溶液结晶法制五水偏硅酸钠[J]. 无机盐工业, 1994(4): 6-9. [14] 高静. 溶液结晶用于分离人造麝香的研究[D]. 天津大学, 1997. [15] Tung H H,Epstein A, Sowa M,etal.Impinge Jet Crystallization of Pharmaceuticals[A]. Proceeding of International Symposium on Industrial Crystallization[C]. Beijing: Academic Press, 1998. 138-141. [16] 齐涛, 刘春祥, 沈自求. 酒精液滴在蔗糖溶液中汽化冷却传热及其结晶过程[J]. 高校化学工程学报, 1997, 11(3): 37-43.毕业设计(论文)开题报告2.本课题的任务、重点内容、实现途径 2.1本课题的任务设计（论文）的主要内容： 本设计的设计依据及设计原则： 设计任务：产品名称：美罗培南无菌原料药； 设计规模：25t/年；年工作日：250d； 设计原则：按GMP要求进行车间设计，正确划分生产区域的洁净度级别，按工艺流程合理布置工艺设备。

2.2本课题的重点内容 2.2.1完成年产25t美罗培南无菌原料药精制工段结晶工序车间设计； 2.2.2完成年产25t美罗培南无菌原料药精制工段的物料和热量衡算；2.2.3在物料和热量衡算的基础上，完成设备选型和相关图纸绘制 2.3设计思路本次设计的精制工序结晶工段，将经脱色、无菌过滤得到的滤液加入结晶罐中，然后加入无菌丙酮作为结晶溶剂，控制温度和时间，进行结晶，后将晶体母液进行过滤干燥，最后得到淡黄色。