m-TOR通路ppt.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从促进生长到加速衰老癌变,与糖尿病,mTOR,：,1,文章介绍,本文的主要内容是总结,mTOR,的调控和对细胞行为的影响从而讨论可以利用的新的药剂，希望对人类延长寿命战胜癌症和代谢性疾病有所帮助本文来自,nature,杂志子刊,Nature reviews.Molecular cell biology,（,IF:37.806,），发表于,2011,年，至今被引次数,1253,次可以认为是一篇比较权威的介绍,mTOR,通路的文章2,10/6/2024,mTOR,与生长、衰老、癌变、糖尿病,3,10/6/2024,mammalian,target,of,rapamycin,（,mTOR),mTOR,通路就是调节生长和应对饥饿的中心通路，它的激活,促进细胞生长,，然而当这种生成不受控制时，癌症衰老和新陈代谢等疾病随之出现mTOR,信号过量表达,促进癌细胞生长,，过量饮食刺激,mTOR,过量表达可能是,糖尿病的关键病因,之一最近研究发现,mTOR,通路,控制衰老速度,，抑制,mTOR,通路是一个有前景的延长寿命的方法。

4,10/6/2024,mTOR,的分子组成和作用,通过生化和遗传学方法发现,TOR,受体是雷帕霉素mTOR,有两个截然不同的催化亚基（,mTORC1,、,mTORC2,），两者都有组装复合物的支架左右，,mTORC1,特有一个负性调节基团，,mTORC2,特有组装和定位作用两者共用一个正性一个负性调节调节基团他们通过调控一些重要激酶（,S6K and Akt,等）发挥作用雷帕霉素只抑制,mTORC1,雷帕霉素可能通过游离,mTORC1,来发挥抑制作用的mTOR,通过促进,mRNA,的翻译的开始和前进来发挥作用,5,10/6/2024,(FIG.1),6,10/6/2024,mTORC1,的作用,它可以与,S6 Kinase 1(S6K1)and eIF-4E binding proten 1(4E-BP1),结合促进,mRNA,的转录从而提高蛋白质合成通过这些作用，从而可以磷酸化,S6,eEF2K,SKAR,CBP80and eIF4B,等分子,7,10/6/2024,mTORC2,的作用,mTORC2,主要起调节作用，它控制细胞支架极性最近研究发现它还通过调节,Akt,等磷酸化调控细胞生存、周期和代谢。

敲除,mTORC2,的基因，,Akt,磷酸化完全被抑制但对,Akt,底物和,mTORC1,上游结节硬化复合物,(TSC2),影响很小，但是,FOXO1/3,转录因子被抑制了，这是因为,FOXO1/3,的磷酸化是需要,Akt,的总之这些发现说明,mTORC2,定位于调节上游，对细胞的周期、新陈代谢等有重要作用8,10/6/2024,9,10/6/2024,mTOR,与自噬,细胞通过合成蛋白质来促进生长，但是当营养不充足时细胞通过减少合成和利用衰老细胞器、蛋白质应对能量危机自噬在其中扮演重要作用自噬我的理解就是自食，没有饭吃饿了就自己吃自己细胞在能量缺乏时通过形成,自噬体,，回收并吞噬已经衰老的蛋白质和细胞器获取能量mTORC1,抑制自噬，相反抑制,mTORC1,则促进自噬它的原理大体是,mTORC1,激活使,Atg13,的磷酸化，,Atg13,的磷酸化干扰自噬体的形成因为,Atg1-Atg13,复合物是自噬体的重要组成部分,10,10/6/2024,mTOR,是一个信号积分器,11,10/6/2024,它主要接收四大输入信号（生长因子、营养盐、能量和应激），四种信号可以相互作用来调节,mTORC1,的行为，然而,mTORC2,仅发现它受生长因子直接调控。

12,10/6/2024,mTOR,与生长因子,Rheb,是一个对,mTORC1,有关键的生长因子Rheb,的丢失会解除生长因子和营养盐的促进作用Rheb,的过量表达可以作为单独的促进因素激活,mTORC1,、生长因子可通过,PI3K-Akt,轴调控,mTORC1,，,Wnt,通路对,mTORC1,也有影响13,10/6/2024,mTOR,与能量、应激,由于细胞需要稳定的能量供应，然而哺乳动物摄取能量是间断的，所以需要能量的储存和释放，这种调节主要是胰岛素，,mTOR,接收胰岛素,等信号从而影响新陈代谢,当饥饿时，,AMP,与,ATP,的比例会发生改变，这种信号可以抑制,mTORC1,，从而阻碍,合成、提高,自噬线粒体自噬可以迅速提供能量，,ATG-5,基因敲除小鼠因为缺少自噬，不能应对饥饿的挑战，在出生后一天内就会死亡,抑制糖酵解和线粒体功能可以抑制,mTORC1,的激活,当能量不足时，,ATP,迅速下降，从而影响腺苷酸蛋白激酶,(AMPK),，从而对,mTORC1,产生作用应激因素也对,ATP,水平产生作用，从而也通过,AMPK,调节,mTORC1,14,10/6/2024,mTOR,与肥胖、糖尿病,甘油三酯是能量储备的最好形式，因为它单位体积能量储备最大，,mTORC1,在脂肪细胞中调节它的合成。

mTORC1,通过影响,PPAR-,的来影响脂质的合成最近研究也发现,mTORC2,也参与脂质合成在白色脂肪组织中，病态,mTORC1,可产生脂肪的异常积累和胰岛素抵抗这可能是二型糖尿病的病因之一然而过量饮食可以产生病态,mTORC1,值得注意的是在下丘脑局部应用亮氨酸可以通过,mTORC1,诱导产生饱腹感，相反用雷帕霉素抑制则增加饮食这些作用在人体新陈代谢有深远的影响15,10/6/2024,16,10/6/2024,mTOR,与肿瘤,mTOR,肿瘤产生作用的直接证据是,mTOR,抑制剂相关基因的突变可促进肿瘤形成越来越多的证据证明自噬在肿瘤中发挥非常重要的作用研究表明通过激活,mTORC1,可抑制自噬从而间接促进肿瘤形成那么雷帕霉素是不是对肿瘤有治疗作用？,17,10/6/2024,18,10/6/2024,令人失望的雷帕霉素,虽然雷帕霉素对,mTOR,有显著抑制作用，然而它在临床中的应用却是令人失望的原因可能是雷帕霉素的抑制作用激发了其它反馈体系比如,MEK-ERK,等抵消了其抑制作用而且雷帕霉素只抑制,mTORC1,部分功能，因此才会出现令人失望的结果19,10/6/2024,柳暗花明,-,新药,最近有一些独立组织合成了可以同时抑制,mTORC1,和,2,的物质，它的效果要好于雷帕霉素比如,Torin 1,。

其临床效果有待进一步验证,20,10/6/2024,mTOR,与衰老,衰老可以被定义为随着时间增加细胞功能逐渐丧失的过程最近研究发现通过调节对营养感知反馈通路可延长酵母菌的寿命，这可以解释为生长过程中的副产物可以加速衰老同时抑制细胞内平衡和修复所以可以推断出一个非常简单的延缓衰老的方法就是控制饮食在细胞中，抑制,mTORC1,可以抵抗损伤和和促进修复提高自噬，其延长寿命的作用已在酵母菌、蠕虫和果蝇中得到证实在组织中，组织干细胞对维护组织功能有重要作用，然而干细胞过快增殖会加速其衰老，实验表明通过雷帕霉素抑制,mTORC1,可减缓这种衰老过程21,10/6/2024,22,10/6/2024,总结与展望,mTORC1,和,mTORC2,的协同作用已经被证实，然而对,mTORC2,的上游调控作用有待进一步研究虽然,mTOR,对细胞行为有许多作用，但是只有几个底物被鉴定出来，这可能与其瞬态性和脆弱性有关系，有待质谱分析技术的进一步发展mTOR,的激活加速生长却带来糖尿病癌症衰老等问题，然而抑制其作用却要牺牲繁殖成功率等代价因此需要对,mTOR,进行精细的管理和调节最后调控,mTOR,可以真正可以延长人类还是只对生活质量有影响有待进一步证实。

23,10/6/2024,感想,做学术虽然要有应用于现实的理想并且要写在讨论部分里，但是当具体到某一个研究和实验时，不应太在意它的应用价值，比如这篇综述许多科学家研究了数年却依然没有应用于临床，像我这样的初学者更不能对自己的研究有不切实际的想法所有生物都是有联系的，许多对临床有重大意义的发现都是从果蝇、酵母菌甚至植物中来的，所以看些其它非基础和临床领域的文章对扩展思路提高创新有很大帮助最后做学术要严谨，有就是有没有就是没有，知道就是知道不知道就是不知道，像文中作者这样的顶级学者最后都会自黑，承认自己研究了这么多都不清楚它到底对人有没有价值，我这样的初学者更需要脚踏实地的学习24,10/6/2024,。