药理学9钙通道阻滞药.ppt

钙通道阻滞药 P201 (calcium channel blockers;calcium antagonists) Chapter 21Chapter 23肾素-血管紧张素系统药理 P220 (renin-angiotensin system drugs) 离子通道药理学离子通道药理学Patch-clPatch-cl技术技术新药开发新药开发NaNa+ +,Ca,Ca2+2+,K,K+ +,Cl,Cl- -等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定+++++++++++++++++++++++++++++++++++++___________________________OutsideInside[Na+]i = 10 mM[Na+]o = 140 mM[Ca++]i = 0.001 mM[Ca++]o = 2 mM[K+]i = 140 mM[K+]o = 4 mM[Cl-]o = 140 mM[Cl-]i = 15 mMIntra- and Extra-Cellular Ion ConcentrationsIntra- and Extra-Cellular Ion Concentrations 钙通道的类型:P194 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,细胞外钙离子内流通道 高电压激活高电压激活Ca2+ 通道：通道： L，，N，，P，，Q及及R型型低电压激活低电压激活Ca2+ 通道通道：：T型型 受体激活受体激活（（ROC））:肌浆网与内质网肌浆网与内质网电压门控电压门控（（VDC））在心血管系统以在心血管系统以L及及T为主为主Ca2+Ca2+Ca2+钙离子的生理意义：钙离子的生理意义：P201P201-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★★心脏慢反应细胞除极心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结）（窦房结、房室结）★★心肌细胞收缩性心肌细胞收缩性★★心肌细胞动作电位平心肌细胞动作电位平 台期钙内流台期钙内流★★平滑肌细胞紧张性平滑肌细胞紧张性★★ 神经递质的释放神经递质的释放★★ 腺体的分泌腺体的分泌钙钙通道阻滞通道阻滞药药ABCa2+ channels blockers【【定义定义】】 选择性作用于电压依赖性钙通选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制道，抑制Ca2+进入细胞内，降低细胞内进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。

浓度的药物又称钙拮抗药又称钙拮抗药(calcium antagonists)维拉帕米维拉帕米早期曾被认为是早期曾被认为是ß-受体阻断药受体阻断药，后来发，后来发现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌细胞脱钙现象相似细胞脱钙现象相似,首次提出了首次提出了钙拮抗药钙拮抗药的概念选择性作用于选择性作用于L L型钙通道的药物型钙通道的药物ØØⅠaⅠaⅠaⅠa类类类类 二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 nifeidipinenifeidipine、、、、 尼莫地平尼莫地平 nimodipinenimodipine 尼群地平尼群地平 nitrendipinenitrendipine、、、、氨氯地平氨氯地平 amlodipineamlodipineØØⅠbⅠbⅠbⅠb类类类类 地尔硫卓类地尔硫卓类地尔硫卓类地尔硫卓类 地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓 diltiazemdiltiazem、、克仑硫卓克仑硫卓克仑硫卓克仑硫卓 clentiazem clentiazem ØØⅠcⅠcⅠcⅠc类类类类 苯烷胺类：苯烷胺类：苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 verapamil verapamil 等等等等ØØⅠdⅠdⅠdⅠd类类类类 粉防己类粉防己类粉防己类粉防己类：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱 tiapamiltiapamil 非选择性钙通道阻滞药：非选择性钙通道阻滞药：氟桂利嗪氟桂利嗪, 普尼拉明。

普尼拉明 根椐应用的时间先后分为三代：第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓–应用广泛，稳定性稍差应用广泛，稳定性稍差第二代：非洛地平、尼莫地平–高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切 第三代：普尼地平、氨氯地平–高度的血管选择性、半衰期长，作用持久高度的血管选择性、半衰期长，作用持久IIIIIIIV6DHPPAA苯烷胺类及硫氮卓类药物结合位点苯烷胺类及硫氮卓类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点钙通道钙通道α亚单位的分子结构亚单位的分子结构【【钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式】】u 钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂+ +结结合合位位点点——降降低低通通道道开开放放平平率率，，减少外钙内流减少外钙内流u结合力影响因素结合力影响因素Ø 通通道道开开放放频频率率成成正正比比（（膜膜去去极极化化））：：越越高高，，阻阻滞滞能能力力越越强强Ø 通道所处状态：通道所处状态： 维拉帕米（激活态维拉帕米（激活态):促使通道向失活态转化促使通道向失活态转化 地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化 硝苯地平：失活态，延长失活恢复所需时间硝苯地平：失活态，延长失活恢复所需时间 【【作用机制作用机制】】激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Ca2+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活除极化除极化复极化复极化钙通道的三种状通道的三种状态VerVerDilDilNifNif药物理化性质：药物理化性质：u维拉帕米维拉帕米, ,地尔硫卓地尔硫卓 亲水分子亲水分子 细胞膜内侧细胞膜内侧  降低开放速率降低开放速率  频率依赖性频率依赖性( (通道开放越频繁通道开放越频繁, , 阻滞作用越强阻滞作用越强) )u硝苯地平硝苯地平 疏水分子疏水分子 细胞膜外侧细胞膜外侧 延长失活时间延长失活时间 电压依赖性电压依赖性: : 除极水平越高除极水平越高, ,阻滞作用越强阻滞作用越强 【【决定药物选择性的因素决定药物选择性的因素】】维拉帕米维拉帕米, ,地尔硫卓地尔硫卓结合位点：结合位点：L L型，型，αα1 1亚基，亚基，IVIV跨膜区，跨膜区，S S6 6细胞膜内侧细胞膜内侧前提条件：前提条件：进入钙通道内进入钙通道内特点：特点：n频率依赖性频率依赖性( (通道开放越频繁通道开放越频繁, , 阻滞作用越强阻滞作用越强) )n对心脏选择性高对心脏选择性高，房室结作用占优势，房室结作用占优势n用于：用于：室上性心动过速心动过速室上性心动过速心动过速结合通道：结合通道：维拉帕米（激活态维拉帕米（激活态):):促使通道向失活态转化促使通道向失活态转化地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化【【总结总结】】硝苯地平硝苯地平结结合合位位点点：：L L型型，，αα1 1亚亚基基，，III,IVIII,IV跨跨膜膜区区，，S6S6细细胞胞膜膜外侧外侧P P区区特点：特点：n电压依赖性电压依赖性: : 除极水平越高除极水平越高, ,阻滞作用越强阻滞作用越强 n扩血管作用占优势扩血管作用占优势：对血管选择性高。

对血管选择性高结合通道：结合通道：抑制失活态通道，延长失活时间抑制失活态通道，延长失活时间【【总结总结】】l对心肌的作用对心肌的作用l对平滑肌的作用对平滑肌的作用l抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用l对红细胞和血小板结构与功能的影响对红细胞和血小板结构与功能的影响l对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用pharmacological actions1 1、对心肌的作用、对心肌的作用：：（（1 1）负性肌力作用）负性肌力作用 CaCa2+2+内流内流↓↓“兴奋兴奋- -收缩脱偶联收缩脱偶联” 心肌收缩力心肌收缩力↓↓ （（2 2）负性频率和负性传导作用）负性频率和负性传导作用： Ca2+Ca2+内流内流↓↓ 4 4相缓慢除极相缓慢除极↓↓窦房结自律性窦房结自律性↓ ↓ 0 0相除极相除极↓↓房室结传导速度房室结传导速度↓ ↓ （（ 维拉帕米和地尔硫卓维拉帕米和地尔硫卓>硝苯地平硝苯地平）） 血管扩张血管扩张→血压血压↓→反射性交感反射性交感N兴奋兴奋→抵消部分负抵消部分负 性肌力作用性肌力作用→弱正性肌力作用弱正性肌力作用（（硝苯地平明显硝苯地平明显）） 2.对平滑肌的作用（1）对血管的舒张作用 （硝（硝>地、维）地、维） Ca2+内流↓→舒张血管（A>V），降低血压– 扩冠脉血管扩冠脉血管→冠脉流量冠脉流量↑、侧枝循环、侧枝循环↑ – 扩脑血管扩脑血管 → 增加脑血流量增加脑血流量 （尼莫地平）（尼莫地平）– 舒张外周血管舒张外周血管→解除其痉挛解除其痉挛(治疗外周血管痉挛性疾病）治疗外周血管痉挛性疾病）（2） 对其它平滑肌的作用可明显松弛支气管可明显松弛支气管，减少组织胺释放，较大剂量也，减少组织胺释放，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。

能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌3、抗动脉粥样硬化作用 其作用机制是（了解）：–阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用–抑制抑制c-fos的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；–抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；–硝苯地平可提高细胞内硝苯地平可提高细胞内cAMP水平，降低胆固醇水平，降低胆固醇（（1 1））. .红细胞红细胞 ( (保护红细胞保护红细胞) ) CaCa2+ 2+ ↑↑磷磷酯酯酶酶Ca2+Ca2+Ca2+钙拮抗剂钙拮抗剂4 改善组织血流的作用 血小板激活血小板激活→→CaCa2+2+通道开放通道开放→ → [Ca[Ca2+2+]i↑ →]i↑ →肌动肌动 蛋白收缩蛋白收缩/ →/ →膜受体暴露膜受体暴露→→聚集、合成并释放活聚集、合成并释放活性产物（性产物（TXA2TXA2、、 ADPADP））→→聚集舒张舒张（（2 2）血小板）血小板 抑制血小板活化抑制血小板活化CaCa2+2+通道阻滞药通道阻滞药→ → 促进膜磷脂的合成促进膜磷脂的合成 → →稳定血小稳定血小板膜。

板膜地尔硫卓能抑制地尔硫卓能抑制TXA2的产生和的产生和ADP、儿茶酚胺类、儿茶酚胺类所引起的血小板聚集所引起的血小板聚集5、对肾脏的保护作用特点l舒张血管的同时不伴有水、钠潴留l高血压患者能明显增加肾血流量l排纳利尿作用----多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者(一) 高血压 l二氢吡啶类：外周阻力↓30-40％，用于重度高血压l维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！ 对兼有对兼有对兼有对兼有冠心病冠心病冠心病冠心病的患者宜选用的患者宜选用的患者宜选用的患者宜选用硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 伴有伴有伴有伴有脑血管病脑血管病脑血管病脑血管病的宜选用的宜选用的宜选用的宜选用尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 伴有伴有伴有伴有快速性心律失常者快速性心律失常者快速性心律失常者快速性心律失常者亦选用亦选用亦选用亦选用维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米Clinical uses（二）心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效l变异型心绞痛：硝苯地平l稳定型心绞痛：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓，三药均可使用l不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平+β受体阻断剂（三）心律失常 维拉帕米、Diltiazeml减慢4相期自动除极化速率→自律性降低l延长房室结不应期，传导↓→取消折返 可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律 房颤 — iv. 使心室率↓硝苯地平一般不用于心率失常治疗(四) 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等l能显著舒张脑血管，增加脑血流量。

l可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛  (五) 其它l雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除l此外，对支气管哮喘、肥厚性心肌病、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效1、过度扩张血管：、过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压；体位性低血压；2、心脏抑制：、心脏抑制： 维拉帕米维拉帕米: 房室传导阻滞房室传导阻滞, 心动过缓心动过缓, 负性肌力负性肌力加重心衰加重心衰Adverse reactionsKey points1. 了解了解Ca2+ and Ca2+ channels 2. 掌握钙通道阻断药的药理作用及临床应用；掌握钙通道阻断药的药理作用及临床应用；3. 熟悉钙通道阻断药的分类、作用方式及不良熟悉钙通道阻断药的分类、作用方式及不良 反应肾素血管紧张素药理 P220P220泸州医学院药理学教研室Chapter 23RAS系统系统血管紧张素原血管紧张素原(肝肝)肾素肾素血管紧张素血管紧张素Ⅰ血管紧张素血管紧张素ⅡACE(肺肺)激肽酶激肽酶Ⅱ糜酶旁路糜酶旁路AT1受体受体血管收缩血管收缩 醛固酮醛固酮 ↑儿茶酚胺儿茶酚胺↑增殖肥大增殖肥大 心血管重构心血管重构AT2受体受体NO↑B2R 血压血压↑（－）（－）激肽系统激肽系统激肽原激肽原　　　　　　　　　　缓激肽缓激肽失活失活①①②②③③④④交感交感N↑cAMP↑Ca 2+↓肾内压肾内压↓致密斑致密斑激活激活AngII ↑↑PGI2↑NO ↑DA↑BA↑心房肽心房肽↑第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)ACEIl自1981年第一个口服有效的ACE抑制剂卡托普利获准上市以来至1999年，总计有17种ACEI在国外投入市场，正在III期临床的有1种（见表）。

正研制的还有多种l品种多，发展快，是这类药的特点l它们能有效地降低血压，对高血压，心功能不全及缺血性心脏病等也有良效 化学结构与分类lACEI的构效关系：含有与ACE的Zn 2+结合的基团–含有含有-SH:卡托普利卡托普利–含有含有-COOH:依那普利、贝那普利依那普利、贝那普利–含有磷酸基含有磷酸基POO-:福辛普利福辛普利l活性药和前药 活性药必须含有-SH或-COOH，如卡托普利；许多ACEI为前药，如依那普利、福辛普利等酶的正电荷部位酶的正电荷部位(精氨酸精氨酸)＋＋离子键结合离子键结合酶的酶的zn2+结合结合＋＋酶的供氢部位酶的供氢部位＋＋氢键结合氢键结合卡托普利卡托普利三个基团三个基团脯氨酸脯氨酸羧基羧基肽键的羰基肽键的羰基巯基巯基ACE失去活性失去活性血管紧张素原血管紧张素原　　　　　　　　　　　　肾素肾素 糜酶糜酶血管紧张素血管紧张素Ⅱ 　　血管紧张素血管紧张素ⅠACEAT1受体受体增殖肥大增殖肥大 心血管重构心血管重构血管收缩血管收缩 醛固酮醛固酮 ↑儿茶酚胺儿茶酚胺↑BPAT2受体受体B2R 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NO合成酶合成酶 PLA2PGI2↑NO↑Ca 2+ IP3PLC－ 激肽原　激肽原　失活失活　　缓激肽缓激肽－I血管舒张血管舒张 醛固酮醛固酮儿茶酚胺儿茶酚胺逆转心血管重构逆转心血管重构+抗心肌缺血和心抗心肌缺血和心肌保护作用肌保护作用1.AngⅡ↓血管舒张血管舒张 醛固酮醛固酮 ↓儿茶酚胺儿茶酚胺↓阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构二、作用及应用二、作用及应用2.缓激肽降解缓激肽降解↓NO↑和和PG↑增加增加糖尿病与高血压患者糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性对胰岛素的敏感性 清除自由基清除自由基(含含-SH的的ACEI)抗心肌缺血与保护心肌抗心肌缺血与保护心肌3.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作与抗动脉粥样硬化作用用BP1、、高血高血压压3、、糖尿糖尿病肾病肾病病2、心衰、心衰4、心肌、心肌梗塞梗塞1.高血压高血压【【临床应用临床应用】】应用：应用：n肾血管性高血压效果显著肾血管性高血压效果显著n轻中度高血压，单用可控轻中度高血压，单用可控nACEI+ACEI+利尿剂：增效作用利尿剂：增效作用n伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压患伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压患者，作为首选者，作为首选优势：优势：n1.心、肾、脑的气管保护作用心、肾、脑的气管保护作用n2.减轻心肌肥厚、逆转心血管病理重构减轻心肌肥厚、逆转心血管病理重构n3.可以改善病人生活质量可以改善病人生活质量2.充血性心力衰竭和心肌梗死充血性心力衰竭和心肌梗死优势：优势：n1.降低心衰患者死亡率，改善预后，延长生降低心衰患者死亡率，改善预后，延长生命命n2.降低心肌梗死并发心衰死亡率，改善血流降低心肌梗死并发心衰死亡率，改善血流动力学和器官灌流。

动力学和器官灌流n3.可以改善病人生活质量可以改善病人生活质量入球小入球小A出球小出球小An舒张出球小舒张出球小A→降低肾内压降低肾内压→减轻由肾小球囊减轻由肾小球囊 内压升高所致的肾功能损伤内压升高所致的肾功能损伤注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化所致的双侧注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化所致的双侧肾血管病加重肾功能损伤肾血管病加重肾功能损伤n增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性3.糖尿病性肾病糖尿病性肾病AngⅡ↓【【不良反应不良反应】】血管扩张血管扩张醛固酮醛固酮↓①①首剂低血压首剂低血压（卡托普利多见）（卡托普利多见）出球小出球小A舒张舒张＞＞入球小入球小A舒张舒张→肾滤过压肾滤过压↓→②②肾功能损伤肾功能损伤③③高血钾高血钾BK降解降解↓④④咳嗽及咳嗽及血管神经性水肿血管神经性水肿糖尿病与高血压患者对糖尿病与高血压患者对insulin 的敏感性的敏感性↑⑤⑤低血糖低血糖妊娠与哺乳妊娠与哺乳 ⑥⑥胎儿畸形胎儿畸形、、影响新生儿（影响新生儿（雷米普利、福辛普利雷米普利、福辛普利））含含-SH的的ACEI的不良反应的不良反应 ⑦⑦味觉障碍、皮疹及白细胞缺乏味觉障碍、皮疹及白细胞缺乏第二节第二节 血管紧张素受体（血管紧张素受体（AT1）拮抗药）拮抗药 AT1 AgⅡAgⅡ受体受体 AT2能被氯沙坦拮抗能被氯沙坦拮抗血管平滑肌、心肌组织、脑、血管平滑肌、心肌组织、脑、肾及肾上腺皮质球状带肾及肾上腺皮质球状带调节心血管功能的稳定调节心血管功能的稳定能被能被PD123177及同类物拮抗及同类物拮抗肾上腺髓质，与心血管肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节稳定性的调节无关无关AT1受体拮抗剂l氯沙坦(losartan)为联苯四唑类化合物的衍生物、属非肽类第一个口服有效的AT1拮抗剂，其钾盐已被美国FDA批准用于治疗高血压，属S类新药，于1995年4月在美国上市。

lFDA先后批准应用的有依普沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、替米沙坦和他索沙坦等，是一类新型口服有效，又无刺激和激动活性的非肽类降压药 RAS系统系统 血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 ↓ 血管紧张素血管紧张素Ⅰ 糜酶旁路糜酶旁路↓ ACE 血管紧张素血管紧张素Ⅱ 　　　　 ↓　　 ↓ AT1受体受体 AT2受体受体①①血管扩张血管扩张 醛固酮醛固酮 ↓儿茶酚胺儿茶酚胺↓②②防止并逆防止并逆转心血管病转心血管病理性构增厚理性构增厚激肽系统激肽系统激肽原激肽原↓缓激肽缓激肽↓失活　失活　　　 　　　　 ③③ （＋）（＋）NO↑血压血压↓高血压高血压和和CHFØ高度选择性阻断高度选择性阻断AT1AT1受体，对抗受体，对抗AgⅡAgⅡ的作用较的作用较ACEIACEI（糜酶旁路）（糜酶旁路）更完全，更强，且较持久。

更完全，更强，且较持久Ø不影响缓激肽降解，无不影响缓激肽降解，无ACEIACEI的咳嗽，血管神经性水肿的咳嗽，血管神经性水肿等不良反应等不良反应Ø缺乏缺乏ACEIACEI的BK-NOBK-NO途径的心血管保护作用；无胰岛素途径的心血管保护作用；无胰岛素增敏作用增敏作用Ø临床常与临床常与ACEIACEI合用，作用相加，但不增加不良反应合用，作用相加，但不增加不良反应AT1AT1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEIACEI比较及合用问题比较及合用问题Key pointsl掌握:ACEI和AT1受体拮抗药的作用及用途,两者的比较及合用问题l熟悉:RAS系统l了解: 常用药物的名称及特点。