中国药科大学药剂学 Controlled stainedRelease Drug Delivery Systems.ppt

Controlled & Sustained-Release Drug Delivery SystemsPharmaceutics Department Pharmaceutics Department China Pharmaceutical China Pharmaceutical UniversityUniversityLearning ObjectivesnTo master the principle of drug release from DDSnTo master usual methods to achieve controlled release and their formula designnTo understand the evaluation of the in-vitro & in-vivo of DDSOutlinenDDS development nIntroduction to DDSnbasic concept, classification, advantagenMechanismn5 typesnFormula designnCommon principlen influencing factorsn formula designnexamplesChapter 1History of DDS Development1 1））））OriginalOriginal：：：：wax pelletswax pellets、、、、suspensions etcsuspensions etc2 2））））Development at overseasDevelopment at overseas3 3））））ChinaChina蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久研研研研 制：制：制：制： 1950s1950s上上上上 市：市：市：市： 1970s1970s规模生产：规模生产：规模生产：规模生产： 1980s1980s目目目目 前：前：前：前： 口服口服口服口服200200余种，不同规格余的商品计有余种，不同规格余的商品计有余种，不同规格余的商品计有余种，不同规格余的商品计有400400种种种种8080年代初开始年代初开始年代初开始年代初开始已有近百种制剂获国家新药证书已有近百种制剂获国家新药证书已有近百种制剂获国家新药证书已有近百种制剂获国家新药证书nNimodipine、、Nifedipine、、Nitrendipine、、Felodipine;nDiclofenac、、Naproxen、、Tramadol、、Morphine;nNitroglycerol、、Clonidine、、Isosorbide Mononitrate;nTiclopidine Hydrochloridc、、Aspirin;nAcopolamine (patch)、、Norgestrel (implants)国内部分上市品种国内部分上市品种Chapter 2 Basic Concept1、、DefinitionSustained-release preparationn缓释制剂缓释制剂——较长时间较长时间较长时间较长时间内持续释药n nsustained-release ~, extended-release ~, sustained-release ~, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarded prolonged action ~, repeat-action ~, retarded preparationspreparationsControlled-release preparationn控释制剂控释制剂——以恒定速度恒定速度恒定速度恒定速度药（狭义）。

n n广义：广义：广义：广义：速度速度速度速度、、、、时间时间时间时间、、、、方向方向方向方向（部位）（部位）（部位）（部位）Controlled Release vs. Sustained ReleasenSustained releasen种类、品种多（约种类、品种多（约80%））n处方工艺简单处方工艺简单n易于工业化大生产易于工业化大生产n Controlled releasen种类、品种较少种类、品种较少n处方工艺较复杂处方工艺较复杂n质量标准要求高质量标准要求高Chapter 2 Basic Concept2、、ClassificationTypes of Drug Delivery Systems1）骨架型（骨架型（ Matrix）：）：Hydro gels、Wax、Insoluble matrixes etc. 释药过程释药过程flash2）膜控型（膜控型（Membrane）） ：macro-porous 、micro-porous 、semi-permeable membrane etc. 基本结构基本结构picture3）其它（其它（Others）：）：Osmotic pumps、Implanted 、 Impulsive preparations、 Transdermal therapeutic system（TTS）、Self-regulated DDS etc. 膜控型微丸基本结构膜控型微丸基本结构聚合物缓释聚合物缓释包衣层包衣层药物层药物层色衣层色衣层基丸基丸骨架型片剂释药示意图骨架型片剂释药示意图Chapter 2 Basic Concept3、、CharacteristicsTheory of DDSn1））Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；n2））Effect：：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；n3））Convenience：延长给药间隔，减少服药频率，提高服药依从性（Compliance）。

n nQuality controlQuality control：成本较高，制造过程复杂，大生产易出：成本较高，制造过程复杂，大生产易出：成本较高，制造过程复杂，大生产易出：成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）现质量问题（特别是膜控型）现质量问题（特别是膜控型）现质量问题（特别是膜控型）CharacteristicsChapter 3 Mechanism5 Types of System 5 Types of System Rate-controlled mechanismRate-controlled mechanismNoyesNoyes－－－－WhitneyWhitney Equation• Developed by Noyes Whitney in 1897•• If c << cs (i.e.,sink conditions)1、 Dissolution Controlled →Methods to get extendingn nAccording NoyesAccording Noyes－－－－WhitneyWhitney Equation1）Reducing the Cs2） Reducing the dissolutiondissolution rate1））Salificationn 红霉素 红霉素乳糖酸盐（水溶性） 6h（0.2~0.5g/次） 8~12h（0.1~0.2g /次）n青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）nN-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性难溶性）等。

1）Reducing the CsReducing the Cs2））Esterification 1）醇类药物的酯化，如：雌二醇的苯甲酸酯等2）核黄素月桂酸酯，60~90DayReducing the Cs3））Amidation or other chemical modificationn头孢菌素——头孢三嗪n属于药物化学药物化学药物化学药物化学研究范畴（2）Reducing the dissolution rate减少溶出速度减少溶出速度1.控制粒子大小（胰岛素等）2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等）3.将药物包埋在亲水凝胶骨架中（HPMC、MC等亲水性高分子材料）2、Diffusion controllednFick‘s Diffusion Law ：dM/dt=ADK△C/LnHiguchi Equation：Q＝[DCs(P/λ)(2A-CsP)t]1/2Diffusion controlledn释药受扩散速率控制释药受扩散速率控制n1、水不溶性包衣膜：、水不溶性包衣膜： n2、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜n3、骨架型药物扩散、骨架型药物扩散Chirico S., Dalmoro A., Lamberti G., et al.Analysis and modeling of swelling and erosion behavior for pure HPMC tablet. J Control Release, 2007,122(2): 181-188.Methods with Diffusion controlledncoating nmicrocapsule、、microparticle等等nInsoluble matrixes * nIncreasing viscosity nimplant nemulsions3、Corrosion/Diffusion/ Dissolution Combine Controlledn混合型混合型n生物溶蚀生物溶蚀系统系统 n亲水凝胶骨架系统亲水凝胶骨架系统 n膨胀控释骨架膨胀控释骨架系统系统 Conti S. , Maggi L., Segale L., et al., Matrices containing NaCMC and HPMC 2. Swelling and release mechanism study[J] .In J Pharm,2007,333, 143–1514、Osmotic Pressure Controlledn（（1）渗透压动力释药）渗透压动力释药n（（2）恒速释药）恒速释药n n促渗剂：促渗剂：促渗剂：促渗剂：乳糖、果糖、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等葡萄糖、甘露糖等n n推进剂推进剂推进剂推进剂：聚羟甲基丙：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、烯酸烷基酯、PVPPVP等等Elementary osmotic pumpmultichamber osmotic pumpTwo-compartment OP with two drug chambers Two-chamber OP with expanding compartment Verma RK,Krishna DM,Garg S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems[J ]J Control Release ,2002 ,79 (1 - 3) :7 - 275、ion exchange Controlledn树脂+--药物- ＋ X- →树脂+--X- ＋ 药物-n树脂---药物+＋ Y+→树脂---Y+ ＋药物+Chapter 4 Drug & Formula Design1、、Common Choicen1）药物一般选择原则）药物一般选择原则：1）给药剂量2）水溶性、pKa、分配系数3）稳定性n2）药物的剂量设计）药物的剂量设计：一般情况：缓控释制剂总剂量=普通剂量×缓释间隔/普通间隔3）剂型选择）剂型选择：根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等：1）骨架型>包衣型（渗透泵除外）；2）高聚物骨架>脂肪骨架；3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。

4）处方和工艺设计药物特性药物特性→剂型剂型→处方处方→制备工艺制备工艺→质量控制质量控制2、、 Influencing Factorsn1））Physico-chemical property of drugsA、、Solubility（common>0.01mg/ml）•一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）•若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）化、固体分散体、包合物等）B、、Particle size（（indissolvable drug ）） S=W/D×6/dW、D分别为药物质量、密度，d为粒径故：极微溶解的固体药物常微粉化（故：极微溶解的固体药物常微粉化（1~10μm））n其他因素：多晶型、溶剂化药物等1））Physico-chemical property of drugsC、、Dosage（0.5~1.0g）D、、pKa、、degree of dissociationE、、Oil-Water Coefficient of Distribution →1（较佳）（较佳）F、、Stability（注意胃肠道破坏）1））Physico-chemical property of drugs2））Biological FactorA、、Biological half-life（评估消除速度）（评估消除速度）n1h < t1/2<24hB、、Absorptionn全胃肠道吸收药物n主动吸收药物C、、Metabolismn胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量）A、、Gastric emptyingn对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）；n对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓B、、Breakdown in the GITC、、Food influence3）Physiologic FactorMichel MC ,Korstanje C ,Krauwinkel W, et al . The pharmacokinetic profile of tamsulosin oral controlled absorption system(OCAS) [J ] . Eur Urol Suppl ,2005 ,4 (2) :15 – 241Chapter 3 QualityEvaluationin vitro and in vivo 1）） in-vitro release testa.试验测定方法b.释放介质及pHn水性缓冲液→0.5%SLS水溶液→混合溶剂（慎用）（慎用）c.取样点和释放标准 >3点： 2 4 8h(12h) 2 6 12h (24h) 释放度： 30% 50% >70%2））In vivo bioavailabilityn参比制剂：同类公认高质量制剂n试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量3））in vitro-in vivo correlationsn线、点或参数相关Chapter 4 Example1、、Furazolidone sustained-release tablets[Formulation]nFurazolidone 100gnHexadecadrol 70gnHPMC 43gnEudragit 40gnSLS QSnMS QSChapter 5 Homework1、、 Topic of disscussionn题目：题目：Theophylline为治疗支气管哮喘的常用药物，设计符合其特点的定时释药系统。

n背景：背景：哮喘具有时辰药理学特点，定时释药系统可根据生理和治疗需要定时定量释药，既可降低毒副作用，又可达到最佳疗效nTheophylline理化性质理化性质：微溶于冷水、乙醇，稍溶于热水，易溶于酸和碱溶液 n设计要求：设计要求：处方及工艺设计；详细阐述其设计要点、质量评价和工业生产中可能存在的问题。