盐酸左氧氟沙星生产工艺.ppt

1954 1956 1959 2000 2010盐酸左氧氟沙星生产工艺汪忠华目录• 概述 • 合成路线评价 • 工艺改进研究1 概述左氧氟沙星（Levofloxacin） (S)-1[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7 -氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药[用途类别]用于治疗细菌引起的多种感染作用机理：通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性， 阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌 科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺 军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌 活性。

对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性 链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体 也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差 左氧氟沙星的研发历程：1982年，由德国Hoechst公司和日本第一制药株式会社共同开发1985年，德国首次上市1993年，进入我国临床，商品名“泰利必 妥”1994年，日本第一制药株式会社推出左氧氟沙星1995年，通过FDA批准，在美国上市1997年，我国成功研制其原料药氧氟沙星：左氧氟沙星：• 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；• 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗 包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；• 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的 抗生素低左氧氟沙星的优势：自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（ 如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹 立于国际市场不倒左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床 用药量的“半壁江山”左氧氟沙星的市场状况：• 2.1 拆分法• 2.2 不对称还原法• 2.3 手性池法2 合成路线评价2.1 拆分法2.1.1 氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1.2 中间体拆分（1）23456(S)-6(S)-6(S)-1782.1.3 中间体拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)-102.2 不对称还原法3411121314(S)-6(S)-1Route I(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6Route II2.3 手性池法2.3.1 (S)-2-氨基丙醇1819202122Route I2223 242526(S)-1Route II192723252.3.2 (R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-13 工艺改进研究逆合成分析：AAABDA BDBBCCCCAB环构建策略B+A环构建策略193227232526(S)-1(S)-1.HClStep 1Step 1192732于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯3232 （50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol），在 室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯1919（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。

滴加完毕，继 续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时反应完 毕，降温至30℃，得到2727的甲苯溶液，备用Step 2Step 22723于上述2727的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85℃下反应2小时后降温至 30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层 水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得2323的粗品，备 用Step 3Step 32325反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流在2 小时内滴加2323的DMF溶液60mL滴加完毕，继续回流 2小时反应结束，减压回收DMF剩余物中加入水 120mL，搅拌15分钟过滤得类白色粉末即为产物2525 ，以酰氯1919计算，收率82-83%反应机理：芳环亲核取代反应 常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、 氢化钠、DBU等Step 4Step 4在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯2525（ 50 g, 0.162 mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, 0.1 mol）、水120 mL，加热回流4小时反应结束，冷却至 室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白 色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸2626 ，收率96％。

2526反应机理：酸性水解若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物 Step 5Step 526(S)-1依次将左氧氟酸2626（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、 三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三颈瓶中，升温至80℃反应5小时反应结束， 减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL溶解剩余物 ，再加水80mL，并调节pH至中性静止分层，水相用氯仿 萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱 色、用95％乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧 氟沙星( (S S)-1)-1，收率85-88%Step 6Step 6依次将左氧氟沙星( (S S)-1)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL 和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3混合物加 热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶 ，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％S)-1(S)-1.HCl谢谢大家！。