ACS合并慢性肾功能不全时血栓风险及抗凝药物.ppt

ACS合并慢性肾功能不全时 血栓风险及抗凝药物,解放军总医院南楼心血管二科张丽萍,,蛋白C/蛋白S,,,,,,,,,凝血与抗凝系统,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,,XIa,,IXa,,VIIa-III,Xa,IIa,,,,纤维蛋白原,,,,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶,Protein C anticoagulant pathway,Mechanism of action of TFPI,ACS合并CKD出血及血栓风险,一项入选 3 万多例患者的荟萃分析显示, A CS 患者如果发生出血并发症其 35 天病死率将较未发生出血的患者增加 3～5 倍 临床医生也可能因为安全考虑而不恰当的终止肾功能不全患者的抗凝治疗,从而增加血栓事件的风险CKD出血多于血栓,凝血功能↑ Fbg↑ ⅦR:Ag ↑,凝血功能↓ PAgT ↓血小板数量减少及功能异常（MPV ↓ PCT ↓ CD62 ↓ CD63 ↓ ） AT-Ⅲ ↑ 凝血因子功能↓ 贫血、 低蛋白血症、 营养不良等导致的组织修复功能差,,,,,,,,,,,,,出血风险,血栓风险,肾功能受损患者的抗凝治疗平衡患者的血栓风险和出血风险,间接凝血酶抑制剂（肝素类药物） 普通肝素 低分子量肝素 戊糖 直接凝血酶抑制剂 胃肠外 比伐卢定 阿加曲班 口服 达比加群 直接Ⅹ抑制剂 利伐沙班,,目前临床应用的抗凝药物,,肝素类的作用机制及特点,肝素与凝血因子的作用,AT-III结合催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。

肝素对血管内皮的作用．促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物增加内皮细胞表面负电性，抑制血小板及凝血因子的聚集 肝素辅助因子II结合直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,对 X a无作用,肝素作用机制,REFERENCE,肝素的清除机制,UFH清除机制 饱和机制：经与内皮细胞结合后由网状内皮系统清除 不饱和机制：部分由肾脏排出 两种机制对UFH都很重要 LMWH主要经肾脏清除,肝素的饱和清除机制,低分子肝素的优点,结合靶点 生物学效应 临床意义凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 未知蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下注射 每日1-2次血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低赖性抗体发生率较低成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,,,,,,NSTE ACS抗凝治疗 STE ACS 溶栓辅助抗凝 介入治疗后的抗凝治疗,,急性冠脉综合征抗凝治疗,2004 年ACCP 指南,CHEST 中文版 2004 126(3);SUPPL,NSTE ACS急性期,在合并应用抗血小板治疗的基础上,推荐: 普通肝素(UFH)优于不用肝素（ IA） 根据体重调节UFH量, 使APTT维持50~75s (IC+) 急性期治疗, LMWH 优于UFH (IB),抗凝治疗,Recommend for Heparins in NSTEACSDalteparin (Fragmin) 120 IU/kg subcutaneously every 12h (maximum 10,000 IU twice daily)Enoxaparin (Lovenox) 1 mg/kg subcutaneously every 12 h;the first dose may be preceded bya 30mg IV bolusFondaparinux 2.5mg/d SCHeparin (UFH) Bolus 60 U/kg (maximum 4000U) I V followed by infusion of12 U / kg/ h (maximum 1000 U/h) titrated to APTT1.5–2.0 times control,2007 ACC/AHA GUIDELINE,Braunwald et al. 2007ACC/AHA Practice Guidelines,磺达肝葵钠(戊糖、Fondaparinux、Arixtra),戊糖（分子量为1728d）是一种合成戊糖，可以促进抗凝血酶（间接的）介导的因子Xa（选择性）的抑制。

皮下注射应用后3小时内达高峰 血浆半衰期为17-21小时肾脏是该药物唯一的清除途径，在肾脏功能受损患者中戊糖清除延长 固定剂量（2.5mg/d SC)，不需要检测,20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST Δ，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组 2.5 mg SC OD,磺达肝葵钠NSTEACS应用OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,,随机分组,,依诺肝素组 1mg/kg SC BID,主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血 次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性,结果,死亡/心梗/难治性缺血/严重出血：第30天,天数,累计风险比,,,,,,,,,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.76-0.90 p<<0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,6个月时的联合终点 死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,,,,,,0.0,0.05,0.10,0.15,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 0.87 95% CI 0.81-0.93 p<<0.00001,OASIS-5 结 论,与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降,出血事件降低,作用持续6个月。

3. OASIS－5提示：磺达肝葵钠是可以用于NSTEACS的抗凝药物,,保守治疗的抗凝治疗推荐 2007ACC/AHA指南和ESC指南,,NSTE ACS抗凝治疗 STE ACS 溶栓辅助抗凝 介入治疗后的抗凝治疗,,急性冠脉综合征抗凝治疗,2004ACCP建议STEACS,对于具有高度的全身或静脉血栓栓塞风险的病人（前壁心肌梗死，泵衰竭，先前的栓子史，心房颤动，或左心室血栓），建议应用链激酶溶栓时给予静脉普通肝素（证据1C＋类）对于急性心肌梗死接受rt-PA， TNK, 或rPA溶栓的病人, 建议给予体重校正的肝素量(60 U/kg 冲击量，最大量 4,000 U) 随后 12 U/kg/h (最大量1,000U/h )维持48小时，调整剂量保持 aPTT 在 50-75秒 (证据 1C类),普通肝素,STEACS,年龄≦75岁，肾功能良好（在男性，肌酐≦2.5 mg/dL 和女性肌酐≦2.0mg/dL)，建议应用TNK和依诺肝素(30-mg静脉冲击量，随后以1 mg/kg皮下注射，1/12h，用到8天 75岁以上患者不用冲击量，0.75 mg/kg SC 1/12h CCr﹤30 mL/min,不论年龄大小，1.0 mg/kg，SC 1/24h,2008ESC指南依诺肝素,低分子肝素在STEMI溶栓辅助抗凝治疗中的应用,低分子肝素的临床研究还未解决的问题之一,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用:Meta分析,再梗死  30 d,Circulation 2005;112:3855-67.,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用:Meta分析,死亡率无变化 30 d,Circulation 2005;112:3855-67.,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用:Meta分析,主要出血事件有增加趋势 住院期/ 7d,Circulation 2005;112:3855-67.,,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究,LMWH vs UFH RCTs结果不统一 Meta分析表明可改善近期再梗死率，但不降低死亡率 出血风险增加 还需更多证据……,磺达肝葵钠在STEACS的应用,OASIS－6,12,000 STEMI 患者症状出现1.8, 妊娠, ICH<12 mo.,无普通肝素适应症,磺达肝葵钠在STEACS的应用OASIS-6,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或无再灌注治疗 (如来诊时间晚),,分层,,有普通肝素适应症,,,随机,随机,,,,,,,,,磺达肝癸钠 2.5 mg,安慰剂,磺达肝癸钠 2.5 mg,UFH,目 的,主要终点：在STEMI磺达肝葵钠是否优于普通肝素或安慰剂组 疗效：30天时死亡及心梗 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、严重出血,次要终点：9天及90天－180天时上述各项指标,试验结束时死亡/再梗 (3-6个月),天,OASIS 6结论:,与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，不增加出血。

疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天 直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓磺达肝癸钠是可以用于STEMI治疗的抗凝药CKD应用普通肝素,普通肝素的肾脏清除比例下降是最低的,因此普通肝素是肾功能受损患者的较好的抗凝治疗选择 一些研究表明普通肝素的出血风险随剂量和年龄增加尽管APTT值和出血并发症之间缺少相关性,但是在给于普通肝素治疗时,或给于老年患者高剂量普通肝素治疗时,以及在肾功能不全患者中应用一般都推荐密切监测 APTT值,Ccr≤30 ml/min时使用LMWH出血风险明显增加,经验性调整剂量可减少出血,LMWHs用于CKD时的建议剂量,CCr ＞60 ml / min ,密切观察临床有无出血倾向,无需调整剂量CCr 30～60 ml / min ,建议使用推荐剂量的75 %CCr < 30 ml / min ,建议使用推荐剂量的 50 %,CKD时磺达肝素的应用,严重肾功能受损的患者中,有报道称磺达肝素清除率下降大约 44%， 近期的一个药代动力学及模拟研究中，严重肾功能损伤的患者接受磺达肝素钠2.5mg/隔日，其血清磺浓度与轻度肾功能损伤并接受2.5mg/日磺达肝素钠的患者相似。

延长给药间隔及剂量调整可能是严重肾功能损害患者的合理策略，CCr <20 ml/min的患者应避免使用， CCr在 20～30 ml/ min应谨慎使用,或者将剂量调整至每日1.25 mg间接凝血酶抑制剂（肝素类药物） 普通肝素 低分子量肝素 戊糖 直接凝血酶抑制剂 胃肠外 比伐卢定 阿加曲班 口服达比加群 直接Ⅹ抑制剂剂 利伐沙班,,目前临床应用的抗凝药物,比伐卢定（Bivalirudin）,由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用比伐卢定也是通过肾脏清除,2006 ACC 亮点 ACUITY Trial（中、高危非ST↑ACS患者）,结 论,1. Bivalirudin + GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗NSTEACS不劣于UFH/enox + GPⅡb/Ⅲa抑制剂的治疗疗效2. 与传统UFH/enox + GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗相比较，单一Bivalirudin + 必要时给予GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗NSTEACS出血并发症明显减低，但临床疗效相似因此，Bivalirudin可作为UFH的替代治疗（当UFH诱发血小板减少症时）。