药理学重要基础知识.ppt

第一章第一章 药理学总论药理学总论掌握药理学的研究范围掌握药理学的研究范围熟悉药物、药代学、熟悉药物、药代学、药效学的基本概念药效学的基本概念什么是药物？什么是药物？• 用于防治或诊断疾病的物质用于防治或诊断疾病的物质• 能能影响机体器官生理功能和影响机体器官生理功能和/ /或细胞代谢活动的化学物质或细胞代谢活动的化学物质•与毒物没有本质的区别与毒物没有本质的区别无药不毒无药不毒! !药物与机体有何关系？药物与机体有何关系？Pharmacokinatics（药代学）（药代学）Pharmacodynamics（药效学）（药效学）药理学药理学•研究药物和机体（包研究药物和机体（包括病原体）相互作用括病原体）相互作用的规律及其原理的医的规律及其原理的医学科学学科学, , 二级学科二级学科药效学药效学研究在药物作用下机体生命活动研究在药物作用下机体生命活动过程的变化规律，过程的变化规律，即药物对机体即药物对机体的作用的作用药代动力学药代动力学研究机体对进入体内的药物的处研究机体对进入体内的药物的处置规律，置规律，即药物的体内过程即药物的体内过程学科特点学科特点•药理学是为指导临床各科合理药理学是为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科用药提供理论基础的桥梁学科•药理学的研究对象是机体药理学的研究对象是机体•药理学的方法是实验性的，在药理学的方法是实验性的，在严格控制的条件下观察药物对机严格控制的条件下观察药物对机体的作用规律和原理体的作用规律和原理第二章第二章 药效学药效学掌握药物的基本作用、不良掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的反应，药物作用量效关系的基本理论和术语基本理论和术语熟悉药物的作用机制熟悉药物的作用机制了解药物的受体学说了解药物的受体学说药物基本作用药物基本作用•作用作用: : 药物对机体细胞的初始药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因（特作用，是产生效应的起因（特异性）异性）•效应：效应：机体细胞对药物作用的机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细胞反应（选择性），表现为细胞功能的改变：功能的改变：兴奋兴奋 ( (亢进亢进) , ) , 抑制抑制( (麻痹麻痹) )和衰竭和衰竭药物的作用范围药物的作用范围•局部作用局部作用 药物吸收入血之前，在用药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用药部位产生的作用•吸收作用吸收作用 药物吸收入血之后，分布药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用到全身各部发生的作用药物的作用方式药物的作用方式•直接作用直接作用 药物在分布的组织器官直接药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高产生的作用，如血压升高•间接作用间接作用 由直接作用引发的其他作用，由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快如反射性心率加快药物作用的选择性药物作用的选择性•药物对不同组织器官在作用药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异性质和作用强度上的差异•选择性选择性高高，针对性强，应用，针对性强，应用范围小，不良反应少范围小，不良反应少•选择性选择性低低，针对性差，应用，针对性差，应用范围广，不良反应多范围广，不良反应多药物作用的效果药物作用的效果•药物作用的效果具有药物作用的效果具有两重性两重性•治疗效应治疗效应•不良反应不良反应治疗效应治疗效应•用药物治疗某种疾病的良用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是性效果，与药理效应不是同义词同义词•分为对因治疗和对症治疗分为对因治疗和对症治疗（替代疗法）（替代疗法）•急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本 不良反应不良反应•不符合用药目的，并给病不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应人带来不适或痛苦的反应•包括：包括：副作用、毒性反应、副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、变态后遗效应、继发反应、变态反应和特异质反应反应和特异质反应副作用副作用治疗剂量下治疗剂量下发生的与治疗目的发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关无关的效应，与选择性低有关毒性反应毒性反应剂量过大或蓄积过多剂量过大或蓄积过多时发生的危害时发生的危害性反应，包括性反应，包括急性毒性急性毒性、、慢性毒性慢性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反应（反应（三致三致：致癌、：致癌、致畸、致突变）致畸、致突变）后遗效应后遗效应停药后停药后血药浓度已降到阈水平以下血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，时残留的药理效应，如长期使用糖如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下低下继发反应继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良直接由药物的治疗效应引发的不良反应，反应，如二重感染如二重感染停药反应停药反应•长期使用某药，突然停药长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现时原有疾病症状迅速重现或加重或加重变态反应变态反应•也称过敏反应也称过敏反应•常见于过敏体质者，非肽类药常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应引起的免疫反应•其性质与药物原有效应无关，其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关其严重程度与剂量无关. . 特异质反应特异质反应• 少数特异体质病人对某些药物特少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常别敏感的反应，为药理遗传异常所致所致•不是免疫反应，是一类先天遗传不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应异常所致的反应药物量效关系药物量效关系•量效曲线量效曲线–量反应曲线量反应曲线–质反应曲线质反应曲线•安全性评价安全性评价–治疗指数治疗指数–安全范围安全范围量效关系量效关系•药物的药理效应与剂量在药物的药理效应与剂量在一定一定范围内范围内成成正相关正相关关系关系量效曲线量效曲线–以效应为纵坐标，药物浓度以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线为横坐标所作的曲线–如将浓度取对数值，曲线为如将浓度取对数值，曲线为典型的对称典型的对称““S”S”型型. . 量反应量效曲线量反应量效曲线•ECmin•EC50•Emax•效价•效能效能与效价效能与效价质反应量效曲线质反应量效曲线•累加量效曲累加量效曲线线• EDminEDmin• ED50ED50 TD50 TD50 LD50 LD50•频数分布曲频数分布曲线线治疗指数治疗指数(TI)(TI) •动物：动物：TI = LD50 / ED50TI = LD50 / ED50•临床：临床：TI = TD50 / ED50TI = TD50 / ED50安全范围安全范围( (SM)SM)•动物：动物：SM SM ＝＝ ED95 → LD5ED95 → LD5的距离的距离•临床：临床：SM SM ＝＝ ED95 → TD5ED95 → TD5的距离的距离药物的安全性药物的安全性有效数有效数△△中毒数中毒数 有效数有效数- -中中毒数毒数A A药的药的TITI> >B B药药A A药的药的TITI= =C C药药C C药的药的TITI> >B B药药A A药的药的SMSM> >C C药药C C药的药的SMSM= =B B药药药物的作用机制药物的作用机制•参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢•影响生理物质转运影响生理物质转运•影响酶的活性影响酶的活性•影响膜上离子通道影响膜上离子通道•影响核酸代谢影响核酸代谢•影响免疫功能影响免疫功能•激活或阻断受体激活或阻断受体药物药物- -受体作用机制受体作用机制 受体受体配体配体亲和力亲和力内在活性内在活性受体受体•细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分•能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合之结合•并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应的生理反应或药理效应. . •配体：配体：能与受体特异性结合的能与受体特异性结合的物质物质•内源性配体：内源性配体：机体内本来存在机体内本来存在的配体的配体•亲和力亲和力: :配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力•内在活性：内在活性：配体与受体结合后，产配体与受体结合后，产生效应的能力生效应的能力受体（与配体结合）的特性受体（与配体结合）的特性高度特异性高度特异性：只能与化构特异性：只能与化构特异性 配体结合配体结合高度亲和力高度亲和力：药物易与之结合，：药物易与之结合， 小量引起明显效应小量引起明显效应饱和性饱和性：说明受体有限：说明受体有限可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）：解离成受体和原药（多数）1 1．药物和受体的．药物和受体的结合和解离可逆结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→ [D]+[R] [DR]→．．．．．．→E→E2 2．受体只有．受体只有2 2种形式种形式 [R [RT T]=[R]+[DR]]=[R]+[DR]3 3．药效是作用达．药效是作用达平衡平衡时测定的时测定的 解离常数解离常数k kD D=[D][R]/[DR]=[D][R]/[DR]4 4．药物效应与结合受体数成．药物效应与结合受体数成正比正比受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用受体动力学参数受体动力学参数 1 1．解离常数：．解离常数：K KD D，，ECEC5050（半效浓度）（半效浓度） 效应为最大效应一半时药物摩尔浓度效应为最大效应一半时药物摩尔浓度 2 2．亲和力．亲和力（（affinityaffinity）：）：K’K’，药物与，药物与受受 体结合的能力体结合的能力 K’=1/K K’=1/KD D 3 3．亲和力指数（．亲和力指数（pDpD2 2））: K: KD D的负对数的负对数 pD pD2 2=-lg(K=-lg(KD D)=lg(1/K)=lg(1/KD D)=lg(K’))=lg(K’) K KD D小，亲和力大，小，亲和力大，pDpD2 2大，强度越强大，强度越强 1010-9-9M M 1010 9 9 (1/M) (1/M) 9 9( (激动药激动药) ) （此处（此处M M为为mol/Lmol/L））4.4.最大效能最大效能：实验直接求得：实验直接求得5.5.效应力：内在活性效应力：内在活性 intrinsic activity intrinsic activity，，αα（（0 0~ ~1)1) 药物与受体结合后产生效应的能药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，力，是同系列药物效应大小之比， αα越大，效能越大越大，效能越大 作用于同一受体的药物分类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（α= 1α= 1））部分激动药部分激动药 强强 弱弱（（0 0 αα 1 1））拮抗药拮抗药 强强 无（无（α= 0α= 0）） 二类药合用时互相竞争二类药合用时互相竞争激动药激动药 agonistagonist1.1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活激动相应受体，既有亲和力又有内在活性性2.2.量效曲线量效曲线（（LogD-ELogD-E）呈）呈S S型型 不同药物比较不同药物比较: :效能看曲线高度效能看曲线高度（效应力）（效应力） 强度看位置强度看位置，靠左为强（亲和力），靠左为强（亲和力）3.3.强度表示强度表示：：K KD D，，负相关负相关 pDpD2 2，，正相关，常用正相关，常用 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和力及内在活性对量效曲线的影响-竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂•与激动剂互相竞争与受体可逆与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂性结合的拮抗剂•使激动剂的量效曲线平行右移，使激动剂的量效曲线平行右移，EmaxEmax不变不变•强度表示：强度表示：pApA2 2( (拮抗指数，实验拮抗指数，实验求得）求得） 为为K KD D负对数，表示亲和力，值负对数，表示亲和力，值大，拮抗强大，拮抗强非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂•对激动剂产生不可逆性拮对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂抗的拮抗剂•特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响 A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变——竞争性 B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低——非竞争性部分激动剂部分激动剂•与受体结合后仅产生较弱效应与受体结合后仅产生较弱效应的配体的配体•具有激动剂和拮抗剂的双重特具有激动剂和拮抗剂的双重特性性•单独存在为弱激动剂，与一定单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂量激动剂同时存在时为拮抗剂受体的类型受体的类型 第二信使第二信使 G-G-蛋白蛋白, , cAMP, cAMP, cGMP, cGMP, 肌醇磷脂肌醇磷脂 Ca Ca 2+2+受体的调节受体的调节受体处于不断代谢的受体处于不断代谢的动态动态平衡平衡状态，其状态，其数量数量、、亲和亲和力力和和反应性反应性经常受各种生经常受各种生理及药理因素的影响而向理及药理因素的影响而向上、下调节。

上、下调节调节方式调节方式•受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)：：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象敏感性和反应性下降的现象•受体增敏受体增敏(receptor hypersensitiza-(receptor hypersensitiza-tion)tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。