
[免疫学]t淋巴细胞.ppt
63页T淋巴细胞,Cells of Adaptive immunity ------T lymphocytes,,学习要点,1.掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用 2.掌握T细胞主要表面分子及其作用 3.掌握T细胞亚群分类方法及各亚群特性 4.掌握T细胞的功能 5.熟悉调节性T细胞的功能T 淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞,在胸腺发育成熟; 司职细胞免疫,并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用; 高度特异性,分为若干亚群,各亚群间相互调节第一节 T细胞的分化和发育,,,,Bone marrow,,Pluripotent stem cell,Lymphocyte progenitor,Thymus,初始T细胞 Naïve T cell,,,,,,Naïve B cell 初始B细胞,Thymus: T Bone marrow: B,,第一节 T细胞的发育分化,T细胞在胸腺内的发育 功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成 T细胞在外周淋巴器官的发育 成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化,并分化为效应细胞,产生效应分子,识别清除相应抗原一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺:胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。
T细胞可分为:双阴性T细胞,双阳性T细胞,单阳性T细胞 功能性TCR的表达、自身MHC的限制性和自身耐受的形成一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺是T淋巴细胞分化成熟的免疫器官 胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件 机制: 分泌细胞因子和肽类分子:如IL-7和胸腺肽 黏附分子的相互作用,T细胞在胸腺发育中历经的主要变化,发生三次表型变化:双阴、双阳、单阳,经历两次生死选择:阳性和阴性选择,表达一种功能TCR:TCR或TCR,T细胞克隆1,T细胞克隆n,,,,T细胞库,抗原表位1,抗原表位n,,各种抗原,每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原,赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力 因此T细胞的发育过程也是功能性TCR发育的过程1、T细胞受体(TCR)的发育,发育部位:被膜下区,发育结果:表达功能性TCR,标志变化:双阴性双阳性+TCR, T细胞,2、T细胞发育过程中的阳性选择,阳性选择(Positive seletion):在胸腺皮质中,同胸腺上皮细胞表达的抗原肽-MHCⅠ或Ⅱ类分子复合物以适当亲和力结合的DP细胞,可继续分化为SP细胞;不能与抗原肽-MHC有效结合或结合力过高的DP发生凋亡,此过程称为阳性选择。
阳性选择使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制性2、T细胞受体发育过程中的阳性选择,阳性选择(positive selection),地点: 胸腺皮质 机制: 细胞凋亡 意义: 使T细胞获得识别抗原的MHC限制性 结局: 分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC,双阳性T细胞,,,TCR不与 MHC 分子结合 或亲合力过高,克隆死亡,TCR以适当亲合力与 MHC 分子结合,克隆扩增,阳性选择----图示,3、T细胞发育过程中的阴性选择,胸腺的阴性选择(Negtive selection):T细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHCⅠ或Ⅱ类分子发生高亲和力结合者被删除,或成为无能状态(anergy)称为阴性选择 阴性选择保证进入外周淋巴器官的T细胞中不含有针对自身成分的T细胞,是T细胞自身耐受的重要机制3、T细胞受体发育过程中的阴性选择,阴性选择(negative selection),地点: 胸腺髓质 机制: DC和Mφ细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡耐受(中枢耐受) 意义: 形成自身免疫 目标: 单阳性T细胞(CD4+或CD8+) 结局: 细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库,单阳性T细胞 CD4+ 或CD8+,不与 MHC+自身抗原结合,,高亲和力与 MHC +自身抗原肽结合,,阴性选择----图示,T细胞在胸腺的发育,,,,CD3-CD4-CD8- 双阴性,CD3lowCD4+CD8+ 双阳性,CD3+CD4+CD8- CD3+CD4-CD8+ 单阳性,成熟T细胞,,,,,T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件,自身免疫耐受形成,获得自身MHC限制,获得功能性TCR的表达,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞(naïve T cell),定居于胸腺依赖区。
T细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化,分化成为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆性T细胞第二节 T 细胞的表面分子及其作用,,,,,,,,,,,,MHC/抗原肽,,补体,运铁蛋白,TCR,,CD35,CD28,,CD4,CD8,,,MHC-II/I,,IL-2,,CD71,CD58(LAF-3),CD2,,or,,FcmR,FcgR,,,抗体,,组织胺,一、TCR-CD3复合物,T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR ): --- 是所有T细胞表面的特征性标志 --- T细胞表面特异性识别抗原的结构 --- 以非共价键与CD3形成复合物,1、TCR的结构和功能,TCR的结构及种类: --- TCR:由链和链组成 T细胞 ﹥95% --- TCR:由链和链组成 T细胞 ﹤5%,肽链结构: --- 膜外区(V区和C区) --- 跨膜区 --- 胞浆区,TCR,TCR,由T细胞抗原受体(T cell antigen receptor, TCR)与CD3分子以非共价键结合形成的复合物 TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽,CD3转导T细胞的活化信号。
1、TCR-CD3复合物,TCR是T细胞共有的特征性表面标志; 生物学作用:识别抗原; 不能直接识别抗原表位,只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC); TCR识别的特点:双重识别(肽+自身MHC),具有自身MHC限制性抗原肽,T细胞识别抗原的主要结构,2、CD3分子的结构和功能,--- 分布于所有T细胞表面 --- 5种肽链组成,常见的是 6聚体,也可以是 --- 各链的胞浆区很长,有ITAM基序,能传递活化信号 --- 将TCR识别抗原的活化信号传递至细胞内,免疫受体酪氨酸活化基序,二、CD4和CD8分子,CD4和CD8分子的功能: --- 辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导 --- 又称为T细胞的辅助受体,属T细胞辅助受体,辅助TCR识别抗原:TCR识别自身MHC提呈的抗原肽,CD4/CD8分子识别MHC分子近膜端的非多肽区 参与T细胞活化信号的转导 参与T细胞的分化发育二、CD4和CD8分子,二、CD4和CD8分子,CD4与HIV感染,CD4+CD8- Th,辅助性T细胞,,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell),CD4T细胞亚群,,,,,,,,,,,,,,,,,抗原肽,MHC I,CD8+ CTL细胞,抗原提呈细胞,,,CD8:异二聚体 协同受体: --- CD8结合MHC-I类分子---MHC限制; --- 增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性; --- 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。
鉴定T细胞亚群(CD8)的标志,CD8,二、CD4和CD8分子,,T cell receptor,,CD8,Class I,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell),CD8 (Killer T cell),CD4-CD8+ CTL,细胞毒性T细胞,CD8T细胞亚群,CD4+CD8- Th,辅助性T细胞,CD4T细胞亚群,二、CD4和CD8分子,三、协同刺激分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CD4 / 8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MHC-II / I,,TCR/CD3,,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,,,2,T细胞,APC,CTLA-4,,,,,,,介导T细胞与APC之间相互作用的分子,参与T细胞活化的协同刺激信号主要是 1. CD28---CD80/86 2. CTLA-4--CD80/86 3. ICOS--B7-H2 4. PD-1 5. CD2--CD58 6. CD40--CD40L 7. LFA-1--ICAM-1,组成:同质二聚体,均属于免疫球蛋白超家族 配体:B7分子 (CD80/CD86) (两者同) 分布:CD28 ----主要表达于人外周初始T细胞 CTLA-4 --- 表达于活化T细胞 功能:CD28 ---为初始T细胞提供正性协同刺激信号(co- stimulation),促使T细胞活化并分泌IL-2和增殖。
CTLA-4 --- 提供抑制信号给活化T细胞,抑制T细胞 分泌IL-2,阻止T细胞活化和增殖1、CD28和CTLA-4(CD152),CTLA-4(CD152) B7,协同刺激 诱导CTLA-4表达,1、CD28和CTLA-4(CD152),1. CD28和CD152(CTLA4),Bcl-XL,IL-2,……,,2、ICOS(inducible costimulator),ICOS:与CD28具有同源性 表达:活化的T细胞, ICOS配体:B7-H2 作用:在CD28之后起作用,调节活化T细胞产生细胞因子,上调T细胞黏附分子的表达,促进T细胞增殖3. PD-1(programmed death 1),表达于活化的T细胞 可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生,并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌 参与外周免疫耐受的形成4. CD2(LFA-2),95%成熟T细胞 其配体为LFA-3(CD58),二者相互作用介导T细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附 又名绵羊红细胞(SRBC)受体E-玫瑰花,,,,,1,,,,,,1,T cell,B cell,CD40,2,2,CD28,,效应,,效应,表达:活化的CD4+T细胞 配体: APC表面CD40分子 作用:结合CD40,使APC活化,继而使T细胞活化; 与B细胞的CD40结合,促使B细胞活化,增殖;,5、CD40配体(CD40L,CD154),6、LFA-1和ICAM-1,LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) (CD11a/CD18 ) --- 整合素家族成员,介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。
四、丝裂原结合分子 丝裂原与其受体结合可使静止状态下的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞; 植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白(Con A)是最常用的T细胞丝裂原 无特异性,可以多克隆地激活T细胞B,B,T,T,T,T,T,,,,,,,刀豆蛋白A,第三节 T 淋巴细胞亚群,按对抗原应答所处状态不同:初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞; 按表达TCR类型不同: T和T细胞; 按CD分子不同:CD4+T和CD8+T细胞; 按功能不同:辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Tr);,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,(一)初始T细胞: 是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞,存活期短, 高表达CD45RA和L-选择素(CD62L) 主要功能:识别抗原,参与淋巴细胞再循环 (二)效应T细胞: 抗原刺激后活化的T细胞 表达高水平的高亲和力IL-2R和CD45RO 不参与淋巴细胞再循环,而是向外周炎症组织迁移。
