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【医学课件】慢性淋巴细胞性白血病(CLL).ppt

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  • 文档编号:569713684
  • 上传时间:2024-07-30
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    • 医学课件】慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 概述l l慢性淋巴细胞白血病简称慢淋(慢性淋巴细胞白血病简称慢淋(CLLCLL):是由于单):是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病这类细导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞,但是一种免疫学不胞形态上类似成熟淋巴细胞,但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞成熟的、功能不全的细胞l lCLLCLL是西方国家最常见的白血病类型,可占全部白是西方国家最常见的白血病类型,可占全部白血病例的血病例的1/3.1/3.亚洲国家发生率较低,我国亚洲国家发生率较低,我国CLLCLL约占约占白血病总数的白血病总数的3%3%以下90%90%以上的以上的CLLCLL发病年龄发病年龄在在5050岁以上,男性发病率高于女性,男岁以上,男性发病率高于女性,男: :女女=2:1=2:1 概述概述l l该病异质性强,该病异质性强,l l有的终生无需治疗;有的终生无需治疗;l l有的需立即治疗;有的需立即治疗;l l有的缓慢进展而最终有的缓慢进展而最终 需要治疗。

      需要治疗l l准确判断预后准确判断预后 是决定是否是决定是否 治疗和选择合适治疗的前提治疗和选择合适治疗的前提 病因 l lCLLCLL病因不详,目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该病因不详,目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关:类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关: 遗传因素遗传因素(种族和家庭性)及性别种族和家庭性)及性别  1 1、、 遗传因素遗传因素:: CLL CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高直系亲属发病率较一般人群高3 3倍CLLCLL患者的亲属自身免疫患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加病的发生率也明显增加  2 2、、 染色体异常染色体异常 50%50%的的CLLCLL患者具有染色体异常,常累患者具有染色体异常,常累及及1212或或4 4号染色体,号染色体,-8-8、、i(7)i(7)、、i(2p)i(2p)、、t(13;21)t(13;21)、、+18+18、、6q-6q-、、14q-14q-、、-X-X等异常均有报道。

      染色体异常与病程有关,疾病早等异常均有报道染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占期染色体异常占20%20%左右,晚期病例可达左右,晚期病例可达70%70%CLLCLL受累的受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如1414号染色体的重链基号染色体的重链基因)或癌基因因)或癌基因 临床表现临床表现1、患者多系老年,90%>50岁,男性多于女性2、起病缓慢,早期往往无自觉症状3、淋巴结肿大常首先引起患者注意4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等5、常见体征有淋巴结和脾肿大,肝轻度肿大6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状7、晚期病人可出现贫血,血小板减少、皮肤粘膜紫癜8、免疫功能减退引起的感染9、少部分患者并发AIHA、ITP 实验室检查及诊断实验室检查及诊断 血象血象l l持续淋巴细胞增多白细胞>10×10^9/L;,淋巴细胞占50%以上,L绝对值≥5×10^9/L(持续四周以上),以小淋巴细胞增多为主可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞,破碎细胞易见中性粒细胞百分比降低随着病情的发展,血小板减少,贫血逐渐明显 骨髓象骨髓象 l l有核细胞增生活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。

      红系、粒系及巨核系细胞均减少,伴有溶血时幼红细胞可代偿增生 免疫分型l l淋巴细胞具有单克隆性源于B细胞者, CD19、CD20、CD5、CD23(+),Sig弱阳性,其轻链只有κ和λ链中的一种,其绵羊玫瑰花结试验阳性约2%~5%源于T细胞,CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性CD5阴性l l20%的患者抗人球蛋白试验Coomb’s(+) ,但仅8%发生溶贫 染色体 l l常规显带和荧光原位杂交(FISH)分析分别发现,50%~80%的患者有染色体异常预后较好的染色体核型为13q-和正常核型;l l预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q-和17p-;已检出的染色体异常还有6q-等 基因突变 l l免疫球蛋白可变区(IgV)基因突变(预后好)发生在约50%的CLL病例中 ,研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞(后生发中心),此类病例生存期长;而无此突变者预后较差,此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)IgV基因突变与CD38的表达呈负相关约17%的B系CLL存在P53缺失(预后不良),此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药,生存期短 诊诊 断断CLL特指特指B-CLL!!T-CLL ×2001 WHO2008 WHO2008 IWCLL 诊诊 断断l l临床表现l l外周血中持续性单克隆性淋巴细胞>5×10^9/Ll l骨髓中淋巴细胞≥40%l l根据免疫学表面标志 结合上述综合因素可以做出诊断和分类 临床分期l l淋巴结区包括:淋巴结区包括:淋巴结区包括:淋巴结区包括:⑴⑴⑴⑴ 不论一侧或双侧头部和颈部,包括咽淋巴环;不论一侧或双侧头部和颈部,包括咽淋巴环;不论一侧或双侧头部和颈部,包括咽淋巴环;不论一侧或双侧头部和颈部,包括咽淋巴环;⑵⑵⑵⑵腋腋腋腋窝;窝;窝;窝;⑶⑶⑶⑶腹股沟;腹股沟;腹股沟;腹股沟;⑷⑷⑷⑷可触及的脾脏;可触及的脾脏;可触及的脾脏;可触及的脾脏;⑸⑸⑸⑸可触及的肝脏。

      共计可触及的肝脏共计可触及的肝脏共计可触及的肝脏共计5 5个区域个区域个区域个区域l l一般一般一般一般A A期患者无需治疗,期患者无需治疗,期患者无需治疗,期患者无需治疗,B B和和和和C C期患者应予化疗期患者应予化疗期患者应予化疗期患者应予化疗分分 期期标标 准准中数存中数存活期活期ABC血和骨髓中淋巴细胞增多,可有少于3个区域的淋巴结肿大 血和骨髓中淋巴细胞增多,可有3个或3个以上区域的淋巴结肿大与B期相同外,尚有贫血(Hb:男<110g/L,女<100g/L)或血小板减少(<100×10^9/L)>7年<5年<2年 Rai和和Binet分期系统分期系统RaiRai分期分期分期分期BinetBinet分期分期分期分期危危危危险险分分分分组组生存期生存期生存期生存期( (年年年年) )0. 0. 仅仅有外周血和骨髓有外周血和骨髓有外周血和骨髓有外周血和骨髓中淋巴中淋巴中淋巴中淋巴细细胞增多胞增多胞增多胞增多A. A. <3<3个个个个区区区区域域域域淋淋淋淋巴巴巴巴结结肿肿 大大大大 ,,,, Hb>100g/LHb>100g/L,,,,PLT>100×10PLT>100×109 9/L/L低危低危低危低危14-1714-17ⅠⅠⅠⅠ. .淋淋淋淋巴巴巴巴细细胞胞胞胞增增增增多多多多伴伴伴伴淋淋淋淋巴巴巴巴结肿结肿大大大大B. B.    3 3个个个个区区区区域域域域淋淋淋淋巴巴巴巴结结肿肿大大大大 ,Hb>100g/L,Hb>100g/L,,,,PLT>100×10PLT>100×109 9/L/L中危中危中危中危5-75-7ⅡⅡⅡⅡ. .淋淋淋淋巴巴巴巴细细胞胞胞胞增增增增多多多多伴伴伴伴肝肝肝肝和和和和/ /或脾或脾或脾或脾肿肿大大大大ⅢⅢⅢⅢ. .淋淋淋淋巴巴巴巴细细胞胞胞胞增增增增多多多多伴伴伴伴贫贫血血血血C. C. Hb<100g/L,Hb<100g/L,和和和和 / /或或或或PLT<100×10PLT<100×109 9/L,/L,不不不不管管管管淋淋淋淋巴巴巴巴结结区区区区域域域域累累累累及及及及多少多少多少多少高危高危高危高危2-32-3ⅣⅣⅣⅣ. .淋淋淋淋巴巴巴巴细细胞胞胞胞增增增增多多多多伴伴伴伴血血血血小板减少小板减少小板减少小板减少淋巴细胞淋巴细胞>30%;贫血定义为血红蛋白;贫血定义为血红蛋白<100g/L;;淋巴结区包括:淋巴结区包括:⑴⑴ 头部和颈部,包括咽淋巴环;头部和颈部,包括咽淋巴环;⑵⑵腋窝;腋窝;⑶⑶腹股沟;腹股沟;⑷⑷可触及的脾可触及的脾脏;脏;⑸⑸可触及的肝脏。

      可触及的肝脏 鉴别诊断l l① 病毒感染引起的淋巴细胞增多,是多克隆性和暂时性的,随着感染控制淋巴细胞数恢复正常l l②淋巴瘤细胞白血病:与CLL易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来,具有原发病淋巴瘤的病史,淋巴结和骨髓病理活检可鉴别l l③幼淋巴细胞白血病:病程较CLL为急,脾大明显,淋巴结肿大较少,白细胞数往往很高,血和骨髓图片上有较多的(>55%)带核仁的幼淋巴细胞; 鉴别诊断l l④毛细胞白血病(HCL)全血细胞减少伴有脾大者诊断不难,但有部分HCL的白细胞升高,这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性,CD5阴性,高表达CD25、CD11c和CD103l l⑤伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤:为原发于脾的一种恶性淋巴瘤,多发生于老年人,脾大明显,白细胞数为10~25×10^9/L,血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞,脾切除有效,预后较好 CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断淋巴细胞增多的鉴别诊断Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371,1017FISH:t(11;14)B-LPD (lymphoproliferative disease)染色体染色体:7q-,+3,+18病理:脾、骨髓病理:脾、骨髓 治治 疗疗l l化学治疗l l并发症治疗l l免疫治疗l l造血干细胞移植 治疗指征(初治治疗指征(初治/复发)复发)至少应该满足以下一个条件:至少应该满足以下一个条件:至少应该满足以下一个条件:至少应该满足以下一个条件:((((1 1)进行性骨髓衰竭的证据,表现为贫血和)进行性骨髓衰竭的证据,表现为贫血和)进行性骨髓衰竭的证据,表现为贫血和)进行性骨髓衰竭的证据,表现为贫血和/ /或血小板减少进展或或血小板减少进展或或血小板减少进展或或血小板减少进展或恶化。

      恶化2 2)巨脾(如左肋缘下>)巨脾(如左肋缘下>)巨脾(如左肋缘下>)巨脾(如左肋缘下>6 cm6 cm)或进行性或有症状的脾肿大或进行性或有症状的脾肿大或进行性或有症状的脾肿大或进行性或有症状的脾肿大3 3)巨块型淋巴结肿大)巨块型淋巴结肿大)巨块型淋巴结肿大)巨块型淋巴结肿大( (如最长直径如最长直径如最长直径如最长直径>10 cm)>10 cm)或进行性或有症状的或进行性或有症状的或进行性或有症状的或进行性或有症状的淋巴结肿大淋巴结肿大淋巴结肿大淋巴结肿大4 4)进行性淋巴细胞增多,如)进行性淋巴细胞增多,如)进行性淋巴细胞增多,如)进行性淋巴细胞增多,如2 2个月内增多>个月内增多>个月内增多>个月内增多>50%50%5 5)自身免疫性贫血和)自身免疫性贫血和)自身免疫性贫血和)自身免疫性贫血和/ /或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳疗反应不佳疗反应不佳疗反应不佳6 6)至少存在下列一种疾病相关症状:)至少存在下列一种疾病相关症状:)至少存在下列一种疾病相关症状:)至少存在下列一种疾病相关症状: ((((a a)在以前)在以前)在以前)在以前6 6月内无明显原因的体重下降月内无明显原因的体重下降月内无明显原因的体重下降月内无明显原因的体重下降≥≥10%10%。

      ((((b b)严重疲乏)严重疲乏)严重疲乏)严重疲乏[ [如如如如ECOG PS≥2ECOG PS≥2;不能工作或不能进行常规活;不能工作或不能进行常规活;不能工作或不能进行常规活;不能工作或不能进行常规活 动动动动] ] ((((c c)无其他感染证据,发热>)无其他感染证据,发热>)无其他感染证据,发热>)无其他感染证据,发热>38.038.0℃℃℃℃,,,,≥≥2 2周 ((((d d)无感染证据,夜间盗汗>)无感染证据,夜间盗汗>)无感染证据,夜间盗汗>)无感染证据,夜间盗汗>1 1个月个月个月个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446 化学治疗化学治疗l l苯丁酸氮芥(瘤可宁,瘤可然)±Pl lCTXl l氟达拉滨(FMD,FC)l l其他嘌呤类药物还有喷司他丁 化疗能改善症状和体征,但不能延长生存和治愈本病 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性CLL的有效方案 并发症治疗l l感染感染l l自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血l l血小板减少血小板减少l l明显脾大明显脾大 由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患者老年,因此极易感染。

      严重感染常为致死原者老年,因此极易感染严重感染常为致死原因,应积极用抗生素控制感染反复感染者可因,应积极用抗生素控制感染反复感染者可静脉注射丙种球蛋白并发自身免疫性溶血性静脉注射丙种球蛋白并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者,可用糖皮质激素贫血或血小板减少些紫癜者,可用糖皮质激素治疗若仍无效且脾大明显者,可考虑脾切除,治疗若仍无效且脾大明显者,可考虑脾切除,手术后红细胞、血小板可能回升,但外周血中手术后红细胞、血小板可能回升,但外周血中淋巴细胞变化不大淋巴细胞变化不大 免疫治疗l l免疫治疗(单克隆抗体)l lRituximab: CD20Rituximab: CD20l lAlemtuzumab: CD52Alemtuzumab: CD52 阿来组单抗是人源化的鼠抗人阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52CD52单克隆抗单克隆抗体,几乎全部体,几乎全部CLLCLL细胞表面均有细胞表面均有CD52CD52的表达阿来组单抗对阿来组单抗对1/31/3氟达拉滨耐药的氟达拉滨耐药的CLLCLL患者有患者有效,但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果效,但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。

      差 造血干细胞移植l l在缓解期,采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果,患者体内的微小残留病灶可转阴,但随访至4年时约50%复发,自体干细胞移植治疗CLL,可使部分患者长期存活至治愈但因患者多为老年人,常规移植的方案相关毒性大、并发症多,近年采用以氟达拉滨为基础的NST,降低了移植方案的相关毒性死亡率,可望提高存活比例 CLL预后因素预后因素预后良好预后良好预后良好预后良好预后不良预后不良预后不良预后不良IgVHIgVH突突变变状状态态>2%>2%突突变变<2%<2%突突变变ZAP-70 (>20%ZAP-70 (>20%为为阳性阳性) )--++CD38 CD38 ((>20%>20%为为阳性阳性) )--++染色体(染色体(FISHFISH))正常,正常,13q13q-(-(单单独异独异常)常)17p-17p-,,11q-11q-,, 复复杂杂核型,核型,+12 +12 (?)(?)β β2 2--MG,MG,正常正常升高升高LDHLDH正常正常升高升高分期分期0 0--Ⅱ ⅡⅢⅢ--ⅣⅣ淋巴淋巴细细胞形胞形态态典型典型不典型不典型淋巴淋巴细细胞倍增胞倍增时间时间>12>12月月<12<12月月骨髓浸骨髓浸润润模式模式非弥漫性性非弥漫性性弥漫性弥漫性 谢谢大家 。

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