第三章化学制药的工艺研究课件.ppt

化学制药的工艺研究第三章第三章 化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究第一节第一节 概述概述第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力第五节第五节 催化剂催化剂第六节第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验概 述第一节第一节 概概 述述 合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应这些化学单元反应往往工序包含若干个化学单元反应这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备佳的生产条件，也为中试放大作制备药物的生产工艺也是药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用操作的有机组合会综合应用化学制药的工艺研究概 述v one-pot reaction(一勺烩）一勺烩）多个化学单元反应合并多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺也称一锅法。

成一个合成工序的生产工艺也称一锅法将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物因而具有高效、高选择性、操作无需再分离中间产物因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点条件温和等特点化学制药的工艺研究v 后处理后处理包括产物的分离、精制它是药物工艺研究包括产物的分离、精制它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物量规格的药物影响制药工艺水平的反应条件和影响因素概括为七个影响制药工艺水平的反应条件和影响因素概括为七个方面P29反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行 高选择性（立体、对应体）高选择性（立体、对应体）需要少量的催化剂（需要少量的催化剂（1%）无无“三废三废”或少或少“三废三废”概 述化学制药的工艺研究第三章第三章 化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究第一节第一节 概述概述第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力第五节第五节 催化剂催化剂第六节第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验浓度与配料比化学制药的工艺研究 定义定义 1.分类分类 2.配料比配料比 3.第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比浓度与配料比化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究 基元反应基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

物分子的反应称为基元反应非基元反应非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应浓度与配料比化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究 浓度与配料比v 伯卤代烷的水解：伯卤代烷的水解：v 对于任何基元反应，对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比物浓度的乘积成正比v 基元反应基元反应v 非基元反应非基元反应v 简单反应简单反应由由一个一个基元反应组成的化学反应，称为简单基元反应组成的化学反应，称为简单反应如单分子、双分子、零级反应如单分子、双分子、零级反应v 复杂反应复杂反应两个以上基元反应两个以上基元反应构成的化学反应则称为复构成的化学反应则称为复杂反应如如可逆反应、平行反应和连续反应等可逆反应、平行反应和连续反应等浓度与配料比化学制药的工艺研究浓度与配料比化学制药的工艺研究质量作用定律质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质直接参与反应的物质瞬间浓度瞬间浓度的乘积成正比，并且每种的乘积成正比，并且每种反应物浓度的反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数指数等于反应式中各反应物的系数。

例如：例如：单分子反应单分子反应 双分子反应双分子反应 零级反应零级反应 可逆反应可逆反应 平行反应平行反应浓度与配料比化学制药的工艺研究在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为则称为单分子反应单分子反应反应速度与反应物浓度成正比反应速度与反应物浓度成正比热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构烯醇型的互变异构浓度与配料比化学制药的工艺研究两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应双分子反应，也即，也即二级反应反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正二级反应反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比加成反应、取代反应、消除反应等；加成反应、取代反应、消除反应等；某些光化学反应、表面催化反应、电解反应某些光化学反应、表面催化反应、电解反应浓度与配料比化学制药的工艺研究 反应速度与反应物反应速度与反应物浓度浓度无关，而仅受其它因素影响的无关，而仅受其它因素影响的反应为反应为零级反应零级反应，其反应速度为常数其反应速度为常数浓度与配料比化学制药的工艺研究如光化学如光化学反应、电解反应反应、电解反应正反应速度正反应速度=K1CA-x.CB-x逆反逆反应速度应速度=K2x2总反应速度总反应速度=？特点：正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直特点：正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。

到两个反应速度相等利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动需要的方向移动如何调整这类反应？如何调整这类反应？浓度与配料比化学制药的工艺研究浓度与配料比化学制药的工艺研究各纯组分沸点，各纯组分沸点，三三 元共沸元共沸点，点，共沸物组成，共沸物组成，wt%乙醇乙醇水水乙酸乙乙酸乙酯酯乙醇乙醇水水乙酸乙乙酸乙酯酯78.310077.1570.238.49.082.6ClClN O2ClN O2+HNO3+H2OH2Ok1k2平行反应平行反应一反应系统中同时进行几种不同的化学反应一反应系统中同时进行几种不同的化学反应在生产上将需要的反应称为在生产上将需要的反应称为主反应主反应，其余称为，其余称为副反应副反应竞争性反应竞争性反应浓度与配料比化学制药的工艺研究浓度与配料比化学制药的工艺研究氯苯初浓度氯苯初浓度a，硝酸初浓度，硝酸初浓度b，反应，反应t时后，生时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为其速率分别为dx/dt，dy/dt浓度与配料比化学制药的工艺研究一般情况下，反应物浓度一般情况下，反应物浓度，反应速率，反应速率，设备能力，设备能力，溶剂，溶剂用量用量；副反应速率；副反应速率。

配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率应速度和增加产物的收率当反应生成物的生成量取决于反应液中当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物某一反应物的的浓度时，则增加其配料比最适合的配料比应是收率较浓度时，则增加其配料比最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的要求高，同时单耗较低的要求浓度与配料比化学制药的工艺研究对对乙酰氨基苯磺酰氯（乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中的收率取决于反应液中氯氯磺酸磺酸与与硫酸硫酸两者的比例关系两者的比例关系浓度与配料比化学制药的工艺研究配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应可逆反应 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时 若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。

的量参与主反应催眠药苯巴比妥的合成中催眠药苯巴比妥的合成中：浓度与配料比化学制药的工艺研究配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应可逆反应 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时若反应中，有一反应物不稳定，若反应中，有一反应物不稳定，当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应当竞争力某一反应物用量，以增加主反应当竞争力如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：浓度与配料比化学制药的工艺研究配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应可逆反应 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应的量参与主反应当参与主、副反应的反应物不尽相同时，当参与主、副反应的反应物不尽相同时，为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。

如乙苯是在三氯化铝催化论量，使反应进行到一定程度，停下来如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使下，将乙烯通入苯中制得所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基浓度与配料比化学制药的工艺研究控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用工业上，控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用工业上，乙烯：苯乙烯：苯0.4：1.0浓度与配料比化学制药的工艺研究第三章第三章 化学制药的工艺研究化学制药的工艺研究第一节第一节 概述概述第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力第五节第五节 催化剂催化剂第六节第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究溶剂使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、溶剂使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热有利于传热和散热不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼的。

不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼的有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应在游离基反应中，溶剂对反应并无显著离子型反应在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大强酸盐酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂强酸盐酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应的甚至不同的反。