医学遗传学——单基因遗传课件.pptx

Monogenic Inheritance,单基因遗传,54页,第三节 常染色体隐性遗传 （autosomal recessive inheritance，AR）,一、定义：控制性状的基因位于常染色体 上，其性质是隐性的，杂合状态时不表现 性状，隐性纯合时才表达相应性状的方式,二、AR病：常染色体上的隐性致病基因控 制引起的疾病 正常人AA 携带者Aa 患者aa,携带者：表型正常却带有致病基因(a)的杂合子(Aa),常见的婚配型及发病风险估计,亲代P,正常人与携带者婚配,子代F,正常人与患者婚配,常见的婚配型及发病风险估计,携带者与携带者婚配,亲代P,Aa Aa,1/4AA 2/4Aa 1/4aa,,,,,,,,,A a,A a,,,,,,,,,父母是携带者，子女发病风险1/4，患者同胞中2/3是肯定携带者,子代F,,携带人与患者婚配,一个先天性聋哑系谱分析,分析：先证者1 的双亲不聋哑，但属表兄妹近亲婚配，双亲是肯 定携带者；男女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，AR遗传,先证者 4 的双亲不白化 双亲是肯定携带者，男女 均可发病，机率相等；看 不到连续遗传， AR遗传,患者皮肤细胞缺 少黑色素，全身 白化，毛发银白 虹膜浅红，惧光,2.一个白化病系谱分析(AR),一个白化病系谱分析,分析：先证者4 的双亲不白化，双亲是肯定携带者，男 女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，所以 AR遗传,垂体性侏儒,3.AR病例,肝豆状核变性（肝损伤/神经异常）,进行性肌营养不良（肩带型）,镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)(AR),红细胞镰变会引起血粘性增加，易使微细血管 栓塞造成组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉 痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。

同时镰状细胞 的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血,患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病， 基因定位 于9q34.1 或2q21由于DNA修复基因缺陷核酸 内切酶缺乏 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体 (特别胸腺嘧啶二聚体TT)人群患病率 1: 65000 1: 100000患者皮肤对日光特别是紫外线高度 敏感，暴露部位皮肤色素沉着、干燥、角化、萎 缩及癌变，皮肤和眼部肿瘤发生率是正常人千倍,着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)(AR),疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化 酶缺陷，病人尿中含有尿黑酸(alkapton)，曝 光后变为黑色 在婴儿期就表现出病症， 到 成年时由于尿黑酸大量 沉积 于关节与软骨外 使关节变性，严重时出现关节炎 并发心脏病,尿黑酸尿症(alkaptonuria)(AR),胱氨酸尿症(cystinuria)(AR),发病机理及临床症状：型AR遗传； 型和 型为常染色体不完全隐性遗传由于患者肾 小管细胞的膜转运蛋白缺陷，使肾小管对胱氨 酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的重吸收发生障 碍，患者血浆中这四种氨基酸的含量低而尿液 中含量升高，导致尿路结石、尿路感染和绞痛,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(AR) （congenital glucose-galactose malasorption）,小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋 白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者 肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水 样腹泻。

婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后 随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状,糖原贮积症(glycogen storage disease，GSD)(AR),较罕见的遗传代谢病根据所缺的酶不同 糖原贮积症分为型，以型最常见 型糖原贮积症： 发病机制 由于基因突变，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原在肝脏及肌肉 中的代谢缺陷， 造成肝、肾、及肠粘膜组织中的糖原蓄积 临床表现 患者易出现低血糖并有肝、肾肿大等症状，严重时酸中毒 型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于 17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏， 糖 原代谢障碍， 造成溶酶体内糖原的堆积， 累及全身肌肉 临床表现 儿童期 发病， 患者因心肌无力、 心脏扩大而死于心衰竭,苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)(AR),氨基酸代谢障碍病， 疾病基因定位12q24.1 国外 发病率约1/45001/100000，我国发病率约1/16500 发病机制 苯丙氨酸是生长和代谢必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋 白质合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH) 转变为酪氨酸。

PKU患者 PAH 基因突变，肝脏内PAH缺乏 苯丙氨酸不能 转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳 酸在体内累积，引起脑损伤，血液和尿液及旁路代谢产物排出苯丙氨酸多 临床表现 患者出现先天性痴呆，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫 特殊鼠臭尿患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不 可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍目前临床上常在婴儿出生后立即 进行PKU筛查，一经肯定，立即停乳， 喂低苯丙氨酸水解蛋白粉 (牛肉蛋 白、鸡蛋蛋白等经蛋白酶水解得到的水解蛋白) 或木薯淀粉 可以达到痊愈,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊 亦患者， 出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈,半乳糖血症(galactosemia)(AR) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷 致病基因定位于 9p13，发病率约1/50000,半乳糖或1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出 1-磷酸半乳 糖在脑、肾中累积可导致智障、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤 临床表现： 婴儿对乳糖不耐受，哺乳后出现拒乳、呕吐、腹泻，体重不增加 肝大，黄疸，低血糖，蛋白尿，迅速出现白内障及精神发育障碍 预防治疗： 确诊后应立即停乳，代之豆浆米粉。

严重者应逐日监测尿内半乳 糖水平产前诊断采用羊水细胞或绒毛细胞的培养物进行酶分析,,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,,半乳糖-1 - 磷酸尿 苷转移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,,半乳糖激酶,半乳糖代谢途径,半乳糖醇,基因突变,,,（堆积）,脑 智力低下 肝 硬化 肾 蛋白尿,,,影响晶状体代 谢导致白内障,半乳糖血症的病因,,,,,半乳糖在脑内积蓄，继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高,一个基因的突变，导致半乳糖代谢异常，堆积的中间产物引起多组织、器 官的损伤-基因的多效性指一个基因可以决定或影响多个性状 (一因多效),常染色体隐性遗传病(AR),常见婚配方式：Aa(携带者) Aa(携带者) 1.男女患病机会均等，致病基因位于常染色体 上，致病与性别无关 2.如果患者双亲无病，那么双亲是肯定携带者 3.子女中约1/4患病，2/3为可能携带者 4.患者子女中一般无患儿，但为肯定携带者 5. 患者是散发的，看不到连续传递，有时在整 个系谱中只有先证者一个患者 6.近亲婚配时子女的患病风险增高，这是由于 近亲从共同祖先那继承了相同致病基因所致,四、AR系谱特点,亲缘系数与近亲结婚 个体的两个相同基因来源于同一祖先基因的概率,为什么近亲婚配后所生子女中患病风险增高呢？,白化病(AR)在人群中的杂合 子频率为1/1000， 一个肯 定携带者与表亲婚配，子女 发病风险是随机婚配的几倍,,白化病(AR)在人群中的杂合子频率为1/1000，一个肯定 携带者与表亲婚配，子女发病风险是随机婚配的多少倍 ？,2个肯定携带者婚配，后代发病风险是： 111/41/4 肯定携带者随机婚配，后代发病风险是： 11/10001/41/4000 肯定携带者与表亲婚配，后代发病风险是： 11/81/41/32 近亲婚配后代发病风险是随机婚配的： 1/321/4000125倍,近亲结婚使两个隐性致病基因相遇的机会大大提高,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,随机婚配人群携带者的概率人群携带者的概率1/4 1/1001/1001/4 1/40000,表兄妹婚配人群携带者的概率亲缘系数1/4 1/1001/81/4 1/3200,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子 频率为1/150，一个人如随机婚配 其后代的发病风险是多少？其与姨 表妹近亲婚配，后代发病风险多少,,随机婚配，后代发病风险1/1501/1501/41/90000 近亲婚配，后代发病风险1/1501/81/4 1/4800 近亲比非近亲后代风险高90000/480019倍,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子频率为1/150,先天性聋哑是AR遗传病，一个 男性患此病， 与其姨表妹结婚 后生下两个女儿未患此病， 若 再生子女 患此病的风险是多少,,先天性聋哑是AR遗传病，一个男性患此病，他与其姨表妹结 婚后生下两个女儿未患此病， 再生子女患此病的风险是多少,近亲结婚指34代内有共同祖先的个体进行的婚配 近亲结婚使两个 隐性致病基因相遇的机会大大提高,苯丙酮尿症(AR) 人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥 (姐姐或妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚， 所生子女的患此病的风险是多少,,2的发病风险是1/21/10001/41/8000,苯丙酮尿症(AR)群体人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥 (姐姐或 妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚，所生子女的患此病的风险 是多少,一个先天性聋哑(AR)系谱,,,,问：5与6结婚生育后代的发病风险？,,一个先天性聋哑(AR)系谱,,,,1.先判断5与6是携带者可能性 2.2患病， 1和2肯定携带者 3、5是携带者的可能性有2/3 他们子女5和6是携带者可能性 2/31/21/3 3.5与6生育后代的发病风险为 1/31/31/41/36,已经群体中携带者的率是 1/50， 如果5随机婚配， 后代的发病风险是 1/31/501/41/600 ，近亲比非近亲婚配后代发病风险高600/3617倍,白化病(AR) 群体发病率为1/10000，一 个人的叔叔患此病，他与无血亲关系的 正常女性婚配所生子女发病风险是多少,,q1/100001/100 2pq299/1001/100211/1001/50 他爸爸2是携带者的可能性为2/3 他2是携带者的可能性为2/31/21/3 的发病风险是1/31/501/41/600,白化病(AR)群体发病率为1/10000， 一个人的叔叔患此病 他与无血亲关系的正常女性婚配所生子女发病风险是多少,系谱中的疾病为 AR 遗传方式， 致病基因(a)的频 率为1。

估算系谱中第三代两种婚姻子女 1与 2的发病风险二者发病风险的差异说明了什么,,近亲结婚的发病风险约是随机婚配发病风险的17倍,系谱中的疾病为 AR 遗传方式， 致病基因(a)的频 率为1估算系谱中第三代两种婚姻子女 1与 2的发病风险二者发病风险的差异说明了什么,遗传异质性,Genetic Heterogeneity,半乳糖血症的基因 苯丙酮尿症的基因 黑朦性痴呆的基因,,智力低下,一个性状可由多个不同基因控制的现象(多因一效),拟表型-指环境因素的作用使个体的表型恰好与某一基因产生的表 型相同或相似例如：药物引起的聋哑很类似于先天性聋哑 (AR),先天耳聋(AR),第代所有个体听力均正常,先天耳聋(AR),第代所有个体听力均正常，他们可能是两个非等位突变基因的双杂合子,7AAbb9aaBB16AaBb,AAbb,aaBB,AaBb,。