Th22细胞与自身免疫性疾病.docx

    Th22细胞与自身免疫性疾病    R329.2A1672-5085（2012）30-0009-03【摘要】Th1、Th2、Thl7和调节性T细胞(Treg)亚群是CD4+T细胞亚群中的重要成员，其参与了人类及动物自身免疫性疾病的发病机制最近研究报道，机体内可能存在着一群新型的具有分泌IL-22能力的Th细胞亚群，称之为“Th22”细胞该细胞亚群与自身免疫性疾病的相关性尚不清楚关键词】Th22细胞自身免疫性疾病临床研究及动物实验表明，CD4+T细胞亚群及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用Th22细胞是最近发现的CD4+T细胞功能亚群，此类细胞亚群主要产生白细胞介素22（IL-22）[1,2]，为已有的T细胞亚群，包括Thl、Th2、Thl7、Th9细胞和调节性T细胞(regulatoryTceils，Treg)又增添了新成员以往认为，IL-22是Th17类细胞因子，Th22新亚群的发现，促使人们对原本归于Thl7细胞所致生理或病理改变的机制进行重新探讨，以阐明Th22细胞在自身免疫性疾病中的作用以下就Th22细胞/IL-22的生物学功能及与自身免疫性疾病的关系进行简要综述。

1IL-22分子的基因结构IL-22是IL-10细胞因子家族成员之一，在人和小鼠都由179个氨基酸残基组成，包括4个半胱氨酸，与IL-I0的同源性在人是25％，小鼠是22％[3]人的IL-22的编码基因定位于染色体12q15上，全长大约6kb，包含5个内含子和6个外显子，距下游IL-26编码基因52kbp，距INF-γ编码基因99kbp小鼠的IL-22的编码基因位于l0号染色体，同样位于INF-γ编码基因得上游，包含5个内含子和6个外显子，全长大约6kb2IL-22来源及生物学性状2000年，Renauld等[4]用IL-9刺激小鼠BW5147T淋巴瘤细胞后，发现其表达一种新的细胞因子，由于它与IL-10二级结构非常相似，被命名为IL-TIF(Interleukin-10-relatedTcell-derivedinduciblefactor)，即“IL-l0相关的T细胞衍生的可诱导因子”随后，Gurney和Renauld两个实验室同时鉴定出人IL-TIF的基因和蛋白，重命名为IL-22[5]，是IL-10细胞因子超家族的成员既往的研究结果表明，IL-22可由活化的NK细胞、Thl、Thl7、αβT、γδT细胞分泌[2],然而Eyerich[1]和Duhen等[2]于2009年分别独立报道了一群不同于前者的T细胞，其仅分泌IL-22和肿瘤坏死因子(TNF-α)，而不分泌INF-γ、IL-4、IL-17,故以Th22命名。

研究发现[2]在浆细胞样DC刺激的条件下,IL-6和TNF-α可以促进人初始CD4+T细胞向Th22细胞分化以上IL-22的来源提示先天免疫和适应性免疫反应都有助于IL-22的产生Th22功能主要是通过IL-22实现的,具有广泛的生物学活性，目前发现在自身免疫介导的组织损伤，包括器官特异自身免疫反应中起着关键的作用如类风湿性关节炎[6]、银屑病[7]、慢性异位性皮炎[8]、Crohn’s病[9]、系统性硬化症[10]、哮喘[11]等患者的血清及组织中均检测到了IL-22的高表达，且与疾病活动性相关此外，IL-22在感染、自身免疫、炎症反应、肿瘤生长等病理生理过程中都起着重要作用3Th22细胞亚群的发现2009年，两个研究小组同时报道了一个IL-6和TNF-α诱导的能分泌IL-22的新型效应性T细胞亚群[1,2]进一步研究发现，这种新型细胞亚群不产生IFN-γ、IL-4、IL-17，且并不表达已知的任何一种转录因子，如T-bet、GATA3、RORγt和Foxp3，表明这群细胞与Th1、Th2、Thl7及Treg等不同其表型为CCR6+CCR4+CCRl0+，关键转录因子是芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor，AHR)，由于该新型效应性T细胞亚群细胞主要分泌IL-22，故将其命名为Th22细胞。

4Th22细胞的分化与调节IL-22的分泌受多种因素调节，IL-9、IL-23、IL-6以及IL-lβ均可刺激T细胞产生IL-22研究表明，IL-6和TNF可以诱导人初始CD4+T细胞向Th22细胞的分化，而TGF-β抑制其分化加入IL-1β后，诱导同时产生IL-17和IL-22的Th17细胞的分化[2]在人的初始CD4+T细胞向Thl7细胞的诱导分化条件下，芳烃受体(AHR)的激动剂β萘黄酮(β-naphthoflavone,βNF)可以促进IL-22产生细胞的形成，Th17特异性转录因子RORC表达下降，Th17细胞的分化被抑制小鼠则与人存在差异，初始CD4+T细胞向Thl7细胞的诱导分化条件下，βNF可以同时增加IL-22和IL-17产生细胞这表明在Th22分化的调节上，人和鼠存在一定的差异βNF不仅可以抑制人Thl7细胞的分化，也可以抑制已分化的Thl7细胞进一步的增加[12]这表明环境中的一些因子可以改变皮肤Th22-Th17平衡，提示Th22细胞亚群分化过程中存在着复杂的细胞因子调控网5IL-22受体及其信号转导IL-22受体复合体包括一个IL-22R1链和一个IL-10R2链。

IL-10R2广泛表达于各组织中，介导细胞内的信号转导IL-22R1是IL-22的特异性受体，表达于人的皮肤，肝、肾、肺、胰腺、消化系统和呼吸系统中，T细胞，B细胞、NK细胞及单核细胞等免疫细胞表面缺少IL-22R1的表达[13]因此推测IL-22靶细胞很可能是非免疫细胞人类IL-22R1编码基因(IL-22RAl)位于染色体lp36.11，而IL-10R2编码基因(ILl0RB)位于染色体21q22.11IL-22R1较长的细胞内部分包含4个Tyr-XX-Gin启动位点，为STAT循环位点研究结果表明，IL-22首先与其高亲和链IL-22Rl结合，这导致细胞因子的构象改变，从而允许与IL-10R2相互作用，引发了通过JAK-STAT途径的信号转导JAK-STAT通路在调控T细胞的分化中尤为重要，STATS及其相关的细胞因子在免疫耐受及自身免疫中起着重要作用，涉及JAKl、JAK3和STATI、STAT3、STAT5、STAT6等[14]研究发现，IL-22与受体结合后可引发包括Jakl、Tyk2和STAT3等激活而引发信号转导如在大鼠肝细胞瘤株中发现IL-22诱发JAKl和Tyk2的活化，进而引起STATI，3，5上的酪氨酸残基的磷酸化。

Wolk等[13]证明在人角质细胞，IL-22主要是引起STAT3的磷酸化Andoh等[15]在研究结肠上皮下的肌纤维母细胞IL-22信号转导通路中，证明IL-22不仅能诱导STAT3的磷酸化，也能诱导ERKI/2、JNK、p38激酶和IκB-α的磷酸化IL-22结合蛋白(IL-22BP)是一种可溶性、分泌IL-22受体的蛋白,可抑制IL-22的体外作用,且IL-22与IL-22BP的亲和力明显高于IL-22与IL-22R1的亲和力，是IL-22的天然拮抗剂6Th22细胞与自身免疫性疾病6.1银屑病与异位性皮炎Th22细胞表达皮肤趋化因子受体CCRl0和CCR4，表明Th22细胞可能在皮肤的自稳调节和病理状态中发挥重要作用研究发现已有研究证实，银屑病的发病机制除与Thl、Th17细胞有关外，Th22细胞在银屑病发病中也起重要的作用Kagami等[16]对2l例未治疗的寻常性银屑病患者和17例正常对照者外周血使用流式细胞仪检测IL-17A-IL-22+IFN-γ-这群细胞，发现银屑病患者这群细胞的比例明显高于正常对照组，它们认为银屑病患者中存在高表达的Th22细胞Wolk[7，13]等亦发现，银屑病患者的皮肤组织、外周血与正常对照组的相比，高表达IL-22。

Ma等[17]用抗IL-22抗体注射银屑病小鼠后发现皮肤炎症反应明显减轻慢性异位性皮炎患者皮损区IL-22+IL-17-T细胞显著高于银屑病患者，且IL-22+CD8+T细胞数与异位性皮炎的严重程度显著相关[8]角质形成细胞是IL-22的重要靶细胞之一IL-22可增强角质形成细胞分泌多种抗微生物肽，如β防御素-2、β防御索-3、S100A7、S100A8和S100A9，可促进角质形成细胞的固有免疫应答水平另外，IL-22可抑制角质形成细胞的分化并增强其迁移能力，还促使角质形成细胞分泌多种与皮肤修复重建有关的蛋白酶，包括MMPl、MMP3等[7]6.2类风湿性关节炎类风湿性关节炎（RA）是以T淋巴细胞，特别是辅助性T淋巴细胞Th1,Th17细胞介导为核心的免疫系统功能紊乱性疾病此外，Keuchi等报道，与患者正常状态对比，IL-22mRNA在类风湿性关节炎患者滑膜组织及滑液的单一核细胞中表达显著上调,患者外周血IL-22+T细胞表达也增加[6]进一步研究发现，关节中的IL-22阳性细胞主要是滑膜细胞和巨噬细胞，而IL-22R1阳性细胞主要是滑膜细胞体外实验表明，重组IL-22可促进RA滑膜细胞(RASF)的增殖，促进其分泌MCP-1，并激活MAPK途径中的ERK-1/2与p38。

Geboes等[18]在小鼠胶原诱导关节炎模型研究中发现，血清中的IL-22水平显著高于正常对照组，IL-22-/-小鼠的关节炎发病率、病情轻重以及血管翳均减少，小鼠滑膜中的IL-lβ、IL-6、TNF-γ和金属蛋白酶-9的mRNA表达均下降，Ⅱ型胶原特异性IgG水平升高，其中IgG2e显著升高，提示IL-22在RA中起到促进炎症发生的作用6.3炎症性肠病炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），目前认为IBD发生与抗原刺激和体内免疫系统的激活、各种环境因素相互作用相关研究证实Th17、Th2等T细胞参与了IBD的发病，还有研究报道IL-22与IBD病理生理相关Sekikawa等发现[19]在UC患者黏膜结肠上皮发现IL-22、IL-22R1，且IL-22刺激结肠上皮细胞产生一些免疫调节分子(IL-10、STAT3)、抗菌肽(β防御素、钙粒蛋白)、黏蛋白(黏蛋白1、3、10、13);而在UC小鼠模型中证实通过IL-22基因疗法，肠炎症状明显减轻[20]Brand等报道[21],在CD患者的血中IL-22的表达水平显著升高,且与疾病的轻重程度相关,IL-22还可诱脂多糖绑定蛋白LPS结合蛋白(LBP)产生,后者在CD患者的血清中显著高表达。

Schmechel[9]等发现，又发现CD患者血清中IL-22水平与IL-23R基因多态性相关，提示IL-23通路及IL-22在CD发病中发挥重要作用IL-22既能诱导多个肠上皮细胞系的增殖和迁移而促进创口愈合,也能诱导前炎细胞因子的产生研究表明[22],在炎症性肠病(IBD)中,Toll样受体刺激结肠CD11c+细胞分泌的IL-22可活化STAT3通路调节体内免疫平衡,进而促进黏膜创口愈合,但IL-22在IBD后期也具有病理损伤作用,故IL-22在IBD中作用还有待进一步研究6.4实验性自身免疫性心肌炎实验性自身免疫性心肌炎（EAM）主要是由T细胞介导的自身免疫性心肌炎症Chang等[23]小组证实，在大鼠EAM模型中，采用可表达IL-22抗体的真核质粒进行基因治疗，心/体比下降，病理检查示心脏炎症区域明显减少，提示IL-22对缓解心肌炎症有积极作用进一步研究发现，IL-22-Ig主要作用于成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等非心肌非炎症细胞体外培养证实IL-22能显著抑制心脏成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞产生MCP-1、IL-6、PGES,COX-2的能力，并使Ⅲ型胶原，调宁蛋白，vonWillebrand因子等表达升高，从而缓解心肌组织炎。