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重组人生长激素治疗的安全性,,GH治疗 -美国和欧洲已批准的GH治疗适应症,随着GH适应症范围的扩大，了解GH应用的短期和长期安全性显得日益重要Richmond E , Rogol AD. Endocr Dev. 2010.18:92~108,GH治疗的安全性,短期安全性 局部反应 亚临床型甲状腺功能减退 水肿 特发性颅内压升高 股骨头骺滑脱 脊柱侧弯 抗体产生 中耳炎 猝死 男性乳房发育长期安全性 肿瘤 糖代谢变化和糖尿病,GH治疗的短期安全性,局部反应 亚临床型甲状腺功能减退 水肿 特发性颅内压升高 糖代谢异常 骨骼并发症 抗体产生 中耳炎 猝死及Prader-Willi综合症 男性乳房发育,局部反应,出现时间 常在首次用药后第2～3 天达高峰，1周后消失 发生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应 主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关 临床表现：可能导致注射部位脂肪组织萎缩罕见情况可以出现皮疹或注射部位发痒或皮疹 处理原则 一般为轻度，无需特殊处理 如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察亚临床型甲状腺功能减退(一）,出现时间和发生率：发生常见，治疗3个月发生率45%； 6个月发生率60% 。

发生机制 目前多数研究认为rhGH 治疗使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的[1,2]，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低 使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制[3] 外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使T4合成下降，导致血清T4水平下降[4][1] Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230 [2] Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2 [3] Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864 [4] Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,亚临床型甲状腺功能减退（二）,临床表现：无明显甲低症状或只有轻度症状，如面部浮肿、乏力和嗜睡 处理原则 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象 如已经开始治疗，需要根据甲状腺功能检测结果调整GH剂量。

补充甲状腺素 (L-T4)Louis C.K. Low , safety issue of growth hormone therapy, 2010,水肿（一）,出现时间和发生率：水肿在成人应用GH治疗的副反应中较为常见（20-37%），但在儿童中十分罕见NCGS 在1985~1996年共发生18例，发生率<1%，其中11例是在用药后前几月发生[1] 发生机制：体液平衡的改变 生长激素增加肾血浆流量，肾小球滤过率（GFR）和全身含水量（TBW） 生长激素具有抗利尿效应，使TBW增加，这一效应是通过肾素-血管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致[2] 血浆肾素活性（PRA）和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留，血压的轻微改变通常在7天后消失[3][1] Sandra L. et al, JCEM, 1996 [2] Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1 Res 2000;10:306 [3] Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245,水肿（二）,处理原则 症状轻者，无需特殊处理，可自行缓解；症状重者GH可减量或停药。

慢性肾衰、Tunner综合征和GHD患儿多见有专家建议,开始治疗时采用小剂量，可减少特发性颅内高压和水肿的发生率Sandra L. et al, JCEM, 1996,特发性颅内压升高（一）,发生时间：1985～2006年，NCGS共发生61例，约60%发生于GH治疗6个月内，22%发生于GH治疗2年后 发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低J. Bell et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:167-177 originally published online Nov 11, 2009,特发性颅内压升高（二）,发生机制 在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关[1] GH通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加 GH 通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通过作用于鼠脉络膜上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生[2] 临床表现：头痛，严重有呕吐，血压升高[1] Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:306 [2] Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,特发性颅内压升高（三）,处理原则 停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高 一般不会再次发生。

症状重者,采取降低脑脊液压力的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,股骨头骺滑脱（一）,发生率 正常人群：2/100,000～10/100,000（美国，年发病率） 男孩>女孩，男：13～14y，女：11～12y GH治疗人群[1]：NCGS数据显示GH治疗后SCFE的发生率为2.6%~25.4%，估计年发病率为59.6/100,000,[1] Shuo-yu Wang,et al. J Formos Med Assoc 2007;106(2 Suppl):S46–S50 [2] Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,股骨头骺滑脱（二）,发生机制 股骨头骨骺滑脱的位置，是在干骺端和干骺软骨接连处 多数学者认为股骨上端在幼年生长发育期，其解剖生理的构造上改变，自然地形成一薄弱的环节此时若再遇上骺板发生病理变化，削弱其稳定性，便会造成股骨头骨骺滑脱症机理 营养不足 软骨发育不良 内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄。

外伤学说 GH治疗时发生SCFE的危险因素 性腺发育低下、甲减、甲旁亢、巨人症等都可增加发生SCFE的危险性 生长速度过快 肥胖,股骨头骺滑脱（三）,处理原则 长期的预后在于早期诊断和及时的治疗，所以GH治疗期间临床需严密随访患儿有无跛行、髋关节和膝关节的疼痛 发生SCFE后给予GH治疗还是被推荐的，但是实际患者的依从性会很差 骨外科常规治疗，严重者需手术治疗脊柱侧弯（一）,发生率 青少年（10～16岁）的发病率[1]：1.7～4% Prader-Willi 综合征[2]：30~80% TS（用GH后）[3]：0.69%，non-TS ：0.39% （NCGS数据库）,[1] Pierre-Louis Docquier，et al. Acta Orthop.Belg.,2004,70,299-305 [2] De Lind van Wijingaarden RF,et al. J Clin Endocrinol Metab,2009 Apr;94(4):1274-80 [3] Katrina Bolar,et al. J Clin EndocrinolMetab 93: 344–351, 2008,脊柱侧弯的发生是否与生长激素的治疗有关，还在不断的争论中，有研究证明,PWS患者GH治疗组和随机治疗组脊柱侧弯的发生时间和进展程度相似，并指出脊柱侧弯不是PWS给予GH治疗的禁忌症。

脊柱侧弯（二）,发生机制不明，研究发现，其可能与以下因素相关： 遗传因素：据统计，父母双亲均有侧凸的子女患病可能性是正常人的50倍 激素影响： 特发性脊柱侧凸女孩的身高常比同龄正常女孩高， 这一现象提示脊柱侧凸可能与生长激素有关，但大量的研究 认为生长激素并不是脊柱畸形的真正病因 结缔组织发育异常 神经－平衡系统功能障碍 ：人体平衡系统的功能是控制作用于人体上的各种重力和维持在各种不同状态下的平衡，在这个平衡系统反射弧中的某个反射环节上出现功能障碍，脊柱就有可能发生侧凸来调整或建立新的平衡 神经内分泌系统异常 ： 有学者推测血清褪黑素的降低可能是发生脊柱侧凸的重要始动因素，并与脊柱侧凸的进展相关 脊柱侧弯（三）,处理原则 骨外科常规治疗 轻症：非手术治疗—支具治疗，定期随访 重症：手术治疗 停用GH治疗,GH抗体的产生,发生机制 rhGH在制备过程中一些杂质成分中的二硫键、离子键和/或疏水键结构可起到佐剂的作用 rhGH内在的一级、二级结构的细微变异也使其在临床应用中具有一定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的GH-Ab 临床表现 局部抗原抗体反应 皮肤也是一个非常活跃的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗体反应可能会表现为局部瘙痒、红斑，甚至脂肪溶解萎缩 全身性抗原抗体反应 表现为全身的过敏反应，如荨麻疹和各种皮疹等,李双庆等.国产rhGH的免疫原性及其对临床疗效的影响.华西大学报,2002;33(1)：77~79.,随着产品技术的演化， 生长激素制剂引起的抗体越来越低,Met-rhGH（192个氨基酸）抗体产生率,[1 ]Kaplan SL, et al. The Lancet.1986:697-700 [2] Takano K, et al. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986,325:19-24. [3] Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142,191个氨基酸抗体产生降低， 水剂较粉剂抗体明显降低,[1] 数据来自产品说明书 [2] 数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验,为什么水剂抗体更少,水剂无需冷冻干燥过程，GH分子保持天然结构 不易发生聚合反应，形成二聚体、多聚体等高分子蛋白，从而减少抗体的产生,抗体对疗效的影响,抗体对疗效影响机理[1]： 直接干扰GH对靶细胞作用后的信号通路 与GH形成抗原抗体复合物，从而影响GH与靶细胞上特异性受体结合 体外试验显示，当血清GH-Ab的结合容量大于50 nmol/L时，可明显地抑制GH与肝细胞上的生长激素受体结合的生物效应，降低rhGH的治疗作用[2] 抗体的滴度低，一般认为在2mg/L以下不会影响临床疗效[3],[1] 卞智萍等.放射免疫法测定血清抗生长激素抗体.江苏医药杂志,2001,27(2):96~98 [2] Rougeot C,et al. Horm Res,1991;35(2):76 [3] 彦纯、王慕逖，小儿内分泌学，第2版,中耳炎,有研究报告显示，TS 患儿经GH治疗后中耳炎的发病率增加2倍： 186例GH治疗患者54例发生中耳炎(29%) ，46例对照组患者6例发生中耳炎(13%)，P < 0.05[1] 74例GH治疗患者35例发生中耳炎(47%)，64例对照组患者17例发生中耳炎(27%), P < 0.05[2] 考虑到耳科症状的严重性及对生活质量的影响，建议所有Turner患儿都应该接受五官科专家的详细检查，尤其是在接受GH治疗时。

[1] Quigley CA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87(5): 2033-41. [2] Stephure DK. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90: 3360–3366.,猝死（Prader-Willi综合症）,1980~2007年，共报道了64例死亡的PWS，其中28例接受过GH治疗在GH治疗组（4例）和未治疗组（7例），猝死率没有差异，GH治疗和猝死的直接关系未得到证实[1] 但大多数猝死病例发生在GH治疗后9个月。