临床医学论文抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺改进.doc

临床医学论文■抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺改进作者：孙良鹏，吴艳玲，郑光浩，朴虎日〔摘要〕〔目的〕优化化合物MCC的合成工艺.〔方法〕以6■轻基・2■蔡 甲醛为原料，经Knocvcnagcl缩合反应、Wi 1 liamson成聪反应及催化氢化反应 合成得到目标化合物.〔结果〕中间体及产物的结构经IR，1HNMR和MS确证， 总产率为66・5%・〔结论〕合成工艺反应条件温和，操作简便，反应可控性好， 适合于工业生产.〔关键词〕化学，药物;糖尿病;合成ABSTRACT: OBJ ECT I \"E To synthesize the compound MCC-555 that possessing antidiabetic activity.METHODS MCC-555was synthesized using6・Hyd「oxy・napthalene-2-carbaldehyd through Knoevenagel condensat ion react ion Williamson react ion and hydrogenat ion react io n. RESULTS The structures of intermediates and target compound were determined by IR 5 1 H-NMR and MS. The total yield wa s 66.5%. CONCLUSI ON A simple and easily control led process for synthesis of MCC・555was established.Key words: chemi sty，pharmaceutical;diabetes mel1i tus;synthesisMCC-555 ( 1 )化学名为5・[6- (2•氟•节氧基)•荼・2•甲基〕•璽坐烷・2， 4•二酮‘体外实验结果表明，它为PPARa/r双重激动剂，可改善II型糖尿病患者对胰岛素的抵抗性，具冇较强的降低血糖及血脂作用，副作用小，安全性高〔1〕•实验结果表明，口服MCC-555后其降低血糖效应呈剂量依赖性，作用强 于曲格列酮和毗格列酮，可成为新的糖尿病治疗约物・MCC・555由日本Mitsubishi制药公司开发，现正处于U期临床硏究〔2〕.Hiroshi等〔3〕报道的它其合成方法是以6•羟基・2■荼甲醛为起始原 料经Knoevenagel缩合反应及Williamson成瞇反应、催化氢化反应制备而成， 总产率为62%.Hiroshi等〔3〕提出，5・〔6・（2・氟■节氧基）■蔡・2■亚甲基〕 ■嗟口坐烷・2，4■二酮（4）合成所用反应休系为NaH/DMF或BuOK/DMSO，该方法收 率低，后处理复杂，且要求在无水无氧条件下进行反应，增加了其难度，不适合 于工业化生产•本实验改用相转移催化剂四丁基漠化鞍/甲苯体系〔4〕，催化 氢化过程改用二氧六环■甲醇混合液（5 ： 1）为催化剂〔5，6〕，改进工艺后 合成路线如下：1实验部分1.1主要仪器和试剂 熔点用X・5型显微熔点测定仪测定;氢谱用BrukerAV-300型磁共振仪测定，以帝代氯仿为溶剂，以TMS为内标物;质谱用 HP1100LC/MS1946A型质谱仪测定;层析硅胶系为青岛海洋化工厂出品•本实验所 用试剂均为AR级或CP级.1.2实验步骤1.2.1 2，4-烷二酮的制备 合成方法参照文献〔7〕进行.1.2.2 5- （6■轻基・2■蔡亚甲基）嗓哩烷・2，4■二酮的合成 在带有回流分 水器装置的三颈瓶中加入化合物（2）（3.44g，20mmol），2，4小塞口坐烷二酮（2.34g，20mmo］）和甲苯100mL，搅拌，待全部溶解后加入催化量的六氢U也定及冰醋酸， 在N 2保护下回流4h30min，反应液在冰箱中冷冻过夜〔8〕；过滤沉淀，用乙 瞇淋洗沉淀，真空干燥得4.66g浅黄色固体，收率为86.0%.1.2.35-〔 6- (2 •氟■节氧基)•荼・2・亚甲基〕•璽坐烷・2，4•二酮的合成 将 化合物(3) (4.30g，15mmo 1)加入到20mL含1・60g氢氧化钠的水溶液中，在 70C水浴中充分溶解，备用•另取2.59g邻氟氯节(18mmol) ，0.15g四丁基漠 化饯(0.50mmol)，30mL甲苯混合，升温至100C时加入化合物(3)的钠盐溶液，控制反应温度为100C，剧烈搅拌2h 30miii，停止反应，分出 有机层，用30mL80C的水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馆除去甲 苯及过量的反应物，粗产品经硅胶柱分离，洗脫剂为乙酸乙酯与石油聪(1 ： 3 V/V)，得浅黄色固体5・06g，收率为84.2% 熔点为280.5〜282.&C・1 H・NMR(300MHz，CDC1 3 ) 5为 7.77〜6.91 (m 11H)，5.30 (s，2H)・IR (KBi*)， cm-1 为 3439 ( u N-H ) ;2876 ( u CH ) ;1736 ( u OO ) ;1687 ( u OO )・ 1.2.45- (6- (2■氟■节氧基)■荼・2■甲基〕・嚎口坐烷・2,4■二酮的合成 将化合 物(4) (7・82g，20mmol)溶解于40mL二氧六环•甲醇(5 ： 1)混合溶液中，移 至反应釜内，加入50g/LPd-C (1.05g)，通入氢气使压力升至6.2MPa，升温至 100〜105C，控制氢气压力为8.0〜8.5MPa，反应4h，降温至60C，趁热过滤， 得澄清透明溶液，减压蒸除溶剂，得白色固体7.20g，收率为91.8%，熔点为 255.3〜257.0C ・ 1 H・NMR (300MHz，CDC1 3 ) 5为 7.82〜6.94 (m 10H)， 5.22(s，2H)，4.35 〜4.30 (m，1H) 3.43 〜3・38(m，lH) 3.29 〜3.22 (m， 1H) .TR(KBr)，cm・l 为 3437( u N-H ) ;1738( u C=0 ) ; 1686( u OO ) .MS(m/z) :382.53 (M + )・2讨论改进工艺后原料易得，成本降低，操作简单、方便及安全，口缩短了反应时 间，提高了产率，3步反应总收率为66.5% •总之，本合成工艺反应条件温和，反 应可控性好，适合于工业生产.〔参考文献〕〔1〕黄莺，张惠斌・以PPAR为靶点的抗糖尿病药物硏究〔J〕・药学进展， 2004，28 (5) :193.〔2〕成峰，沈建华.PPAR 7激动剂的硏究迸展〔J〕・中国药物化学杂志， 2003，13 (2) :110.〔3〕Hi roshi 0 ?Hi roki U ?Aki ra M ?et al. .Preparat ion and puri f icat ion of hypoglycemic and hypolipemic5・〔6・(2・flu・OTobcnzyloxy)naphthyl J methyl-2 ， 4-thiazolidinedioneJ] .JP ， 2003 ， 2:13.〔4〕王树清，高崇 侏石生，等•节基・2■蔡基醸的相转移催化合成硏究〔J〕. 化学世界，2004，(5) :267.〔5〕Lee JY Park WH Cho MK，et al. .Design and synthe- sis of novel antidiabetic agents〔J〕.Arch Pham Res，2005，28 (2) :142・〔6〕J eon R Park SY. Synthes i s and biological act ivi ty of ben ・ zoxazole containing thiazolidinedione derivatives 〔J 〕 .Arch Pharm Res 5 2004 5 27 (11) :1099.药物化学杂志2000，10 (4) :291.〔8〕雷琴，广兵，王宝兵，等•罗格列酮的合成〔J〕.四川大学学报(工程科学版)，2003，35 (3) : 107.《学霸文档》。