NGF与认知功能障碍课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,NGF,与认知功能障碍,颅脑损伤,脑卒中,从广义上讲，脑的损伤主要包括创伤性脑损伤（,Traumatic brain injury,，,TBI,）和卒中（,Stroke,）脑损伤定义,颅脑创伤的危害,功能残疾,认知障碍,TBI,是由于颅脑的机械性创伤所致，在发达国家约,2%,的人终生饱受,TBI,所致神经功能残疾的影响，其中有,1/4,的患者因此而丧失工作能力,1,TBI,既可能直接导致伤者死亡，也可引起伤者运动功能缺陷、学习及记忆力减退、认知障碍等神经损害后遗症，这些症状一般发生在,TBI,一年之后,2,TBI,与多种神经退行性疾病有密切相关性，包括老年性痴呆病（,A,D,）、帕金森病（,PD,）、脊髓侧索硬化等，其中创伤与,AD,之间的联系最为密切,2,研究证实,颅脑创害与认知障碍联系密切,颅脑创伤与认知障碍联系密切,A,B,C,除了中、重度,TBI,可以引起认知障碍外，轻微的,TBI,也可伴随着年龄的增长而最终影响认知功能。

在消除年龄和教育水平方面的差异后，十年之前有过轻微,TBI,的人群，其在记忆方面的能力明显低于健康对照组，有,TBI,病史的患者双侧的海马区组织也明显小于健康对照组当,TBI,伤及脑实质可直接影响患者的认知功能，如额叶区和海马区受损可导致较为严重的认知功能障碍,6,脑卒中包括缺血性和出血性两大类，其中缺血性卒中约占,80%,，出血性（颅内自发性出血和蛛网膜下腔出血）约占,20%,01,脑卒中所导致的死亡占全部所有死亡人群的,9%,，已成为致死的第三位疾病脑卒中所致的长期昏迷、偏瘫、认知障碍等已成为致残的第一位疾病02,脑卒中的危害,3,2,1,国内学者研究报告，卒中后认知功能障碍的发病率约为,51.4%,72.5%,对,453,位卒中患者调查发现，三个月内发生痴呆的患者为,119,人，占,26.3%,在这些病人中，,57.1%,为血管性痴呆，,38.7%,为,AD,，剩余的,4.2%,为其他原因导致的痴呆脑卒中与认知障碍联系密切,流行病学研究表明，脑卒中存活患者发展为认知障碍或痴呆的概率高于创伤,2,4,在梗死灶和梗死灶远隔区域中均可发现弥漫性的神经递质紊乱，其中以胆碱能递质缺失最为显著，尤其是在血管性痴呆和多梗死灶痴呆患者。

由于胆碱能在调节脑血流和认知方面具有重要作用，中风患者神经递质紊乱确实存在，并且可以影响认知功能,7,8,胆碱能学说,认知障碍的发病机理,也有学者认为卒中所导致的认知障碍与胆碱能神经元丢失有关认知障碍与神经元凋亡有密切关系神经元作为一种最长寿的细胞之一，其死亡主要有凋亡和坏死两种形式，它们在创伤、缺血等多种大脑疾病中扮演着重要角色神经元凋亡,认知障碍的发病机理,卒中病灶,部位由中心坏死区和缺血半暗带区组成,Ast rup J,Siesjo BK,Symon L.Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbraJ .St roke,1977,12(6):723-725.,Neurology 4,th,Edition 2004 Thieme,中心坏死区，神经元以坏死为主，不可逆,缺血半暗带区，神经元以凋亡为主，可逆脑缺血神经元凋亡级联瀑布死亡效应,3,2,1,4,NGF,与细胞表面,TrkA,受体结合后，,TrkA,细胞质的酪氨酸残基立即被磷酸化由于,NGF,的含量有限，因此只有建立了正确突触连接的神经元才能生存,12,13,此假说解释了神经元存活依赖,NGF,的存在，,NGF,促进神经元存活。

由,Viktor,首先描述未成熟神经元是否能存活与其所支配的靶器官有关，随后提出了,NGF,的假说磷酸化的酪氨酸可以成为磷脂酶,C,、三磷酸肌酸激酶（,phosphoinositide 3-kinase,，,PI3K,）以及调节蛋白,Shc,（,RAS,通路）的活化靶点，这些信号传导通路可以介导神经元的存活NGF,是神经元存活的必要条件,NGF,与高亲和力,TrkA,受体结合，激活,PI3K,（磷脂酰肌醇,3,激酶）信号传导通路,进而,激活,AKT,（丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶,），最终引发神经元存活基因的表达NGF,也可与低亲和力,P75,受体结合，对,TrkA,受体起到调节作用,NGF,直接激活神经元存活信号传导通路,Neuroscience,Fifth,Edition,Nature 407,802-809(12 October 2000),GM1,细胞膜稳定,依达拉奉 氧自由基,丁苯酞 花生四烯酸,NGF,PI3K,AKT,神经元存活基因的转录,01,对于成熟的神经元来说，,NGF,主要起到保护和修复作用02,目前对成熟的神经系统研究发现，基底前脑神经元（,BFCN,）对内源性的,NGF,是高度依赖的，并且在,BFCN,表面,TrkA,是高度表达的。

03,根据基底前脑神经元逆行转运,NGF,和,AD,发病关系的研究，认为,NGF,与,AD,发病关系密切,9,10,04,在认知障碍患者中，出现基底前脑处成熟,NGF,水平减少，胆碱能神经元丢失05,NGF,对,AD,基底前脑胆碱能神经元有,特异保护作用,基底前脑神经元作为,NGF,最主要的作用靶点，,NGF,可以协助该部位胆碱能神经元抵抗外界环境变化和年龄相关性萎缩创伤后认知障碍的治疗,认知障碍（包括,AD,）患者的脑皮质存在严重胆碱能缺失，包括胆碱乙酰转移酶（,ChAT),和乙酰胆碱酯酶,AChE,）活性改变，同时还伴有皮质和皮质下核的胆碱能神经纤维丢失胆碱能疗法仅对轻中度的,AD,患者有一定的效果这也是目前唯一在临床上得到验证的认知障碍的治疗方法胆碱能疗法,创伤后认知障碍的治疗,大量基础及临床试验已经证实，,NGF,在,TBI,和脑卒中治疗中发挥重要作用体外和体内试验证实,NGF,是一种抗淀粉样蛋白因子，能够直接调控淀粉样蛋白的表达及其后续加工此外，,NGF,还被证实在体外和体内均具有拮抗创伤诱导的超磷酸化神经生长因子疗法,NGF,的治疗作用,-,抗淀粉样蛋白沉积,当,NGF,的精氨酸残基,R100,突变为色氨酸之后，发现,NGF,的疼痛过敏副作用消失，同时还可以起到神经保护和抗淀粉样蛋白沉积的作用,15,16,。

NGF,显著改善,MMSE,评分和,脑脊液,A,142,通过胶囊包裹,NGF,直接基底前脑给药方式，连续,12,个月的治疗，对于,MMSE,有改善的,AD,病人脑脊液中显示出,A,142,水平下降在跟踪期发现这部分病人的脑萎缩要小于,MMSE,无改善的患者组，且临床评价指标和脑脊液生物标记物均有改善Brain Changes in Alzheimers Disease Patients with Implanted Encapsulated Cells Releasing Nerve Growth Factor,Journal of Alzheimers Disease July 2014,NGF,显著改善脑血流和神经心理学,评估,AAV2-NGF,（基因治疗）立体定向,Meynert,基底核给药的,1,期人体临床试验中，,AD,患者的,PET,和神经心理学（,MMSE,，,ADAS-Cog,ADAS-ADL,）评估有明显改善NGF,持续表达长达至少,4,年时间，并显示出持久的生物学活性，表现在对,Meynert,基底核神经元的保护作用A phase1 study of stereotactic gene delivery of AAV2-NGF for Alzheimers disease,Alzheimer s&Dementia-(2013)111,NGF,进入中枢神经系统的转运机制,有研究发现，,NGF,与其他特殊类型的大分子蛋白一样，可以通过受体介导的内吞作用透过血脑屏障,BBB17,。

研究还发现，在脑组织处于缺血或缺氧的状态时，,BBB,开放的时间会延长，可达,3-4,周,18,，,同时还发现甘露醇可以显著增加,BBB,的通透性因此，在脑损伤急性期，,BBB,开放的情况下,NGF,可以通过,BBB,，发挥保护神经元，阻止,细胞凋亡和促进神经重建的作用1.Macromolecular permeability across the blood nerve and blood brain barriers,，,PNAS.USA Vol.91,pp.5705-5709,June 1994,Neurobiology,2.Peptides crossing the blood barrier:some unusual observations,，,Brain Res 1999 Nov 27;848(1-2):96-100,3.Permeability of the blood brain barrier to neurotrophins,brain research 04/1998;788(1-2),：,87-94,4.Changes in CSF blood-brain barrier parameters in ischaemic cerebral infarction,J Neurol.1983;299(1):11-6,5.,甘露醇开放血脑屏障后应用神经生长因子对重型颅脑损伤治疗的研究，,中国医学创新,第,9,卷 第,15,期（总第,225,期）,2012,年,5,月,6.,甘露醇暂时渗透性开放血脑屏障的研究，中风与神经疾病杂志，,2003,年,04,期,缺血性卒中后血脑屏障至少开放四周,注：对,59,例缺血性脑梗塞患者脑脊液检查显示，大部分患者血脑屏障开放至少四周，这为苏肽生的使用创造了最佳治疗时间窗。

血脑屏障开放随时间推移而降低及早,用药，非常重要！,Changes in CSF blood-brain barrier parameters in ischaemic cerebral infarction,，,J Neurol(1983)229:11-16,苏肽生治疗,脑出血,的多中心、随机、对照临床研究,研究单位,:,天津环湖医院,华中科技大学附属同济医院 天津泰达医院,天津第五中心医院,试验方案,:,采用随机数字法将患者分为苏肽生组,56,例和对照组,63,例,对照组：给予胞二磷胆碱,0.5 mg,，加入,5%,葡萄糖注射液,250 ml,，静脉滴注，,1,次,/d,，治疗,2,周；,苏肽生组：发病后,48,小时内,给予苏肽生，,30ug/d,，肌注，治疗,2,周；,各组均不再给予任何其它脑保护剂，仅给予脱水降颅压、维持水电解质平衡、抗感染及对症支持治疗中华老年心脑血管病杂志,，,Jan2013,Vol15,No.1,46-48,苏肽生治疗,脑出血,的多中心、随机、对照临床研究,中华老年心脑血管病杂志,，,Jan2013,Vol15,No.1,46-48,治疗,2,周后，苏肽生组患者,NIHSS,评分显著低于对照组（,P0.01,），患者恢复情况明显好于对照组。

治疗,2,周后，苏肽生组患者,Barthel,指数显著高于对照组（,P0.01,），患者生活质量明显好于对照组苏肽生治疗,脑出血,的多中心、随机、对照临床研究,安全性评价,:,部分患者出现注射部位疼痛，治疗结束后自行缓解两组患者治疗前、后的血常规、尿常规及肝肾功能均未见异常，提示脑出血患者连续,2,周使用苏肽生治疗安全性良好结论,:,脑出血早期应用苏肽生能够治疗神经损伤，改善其生活能力，。